1例利奈唑胺致药源性血小板减少症的药学监护

邓英光 ，张紫萍，林 茵，郭秀彩

（1.广东省广州市第十二人民医院，广东 广州 510620； 2.中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120）

1例利奈唑胺致药源性血小板减少症的药学监护

邓英光1，张紫萍1，林 茵2，郭秀彩1

（1.广东省广州市第十二人民医院，广东 广州 510620； 2.中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120）

目的 探讨临床药师在利奈唑胺致药源性血小板减少症个体化用药和用药监护中的作用。方法 分析1例肺部感染患者发生药源性血小板减少症的临床资料，判断可疑药物与不良反应之间的关系，总结实施药学监护的要点。结果 血小板减少症是利奈唑胺所致严重药品不良反应，其高危因素有高龄、治疗周期长、联用3种以上抗菌药物及肾功能不全等。结论 临床药师参与药学监护，可以促进临床更加规范、合理地用药，更好地体现个体化用药及用药监护。

利奈唑胺；血小板减少症；临床药师；药学监护；药品不良反应

药源性血小板减少症是因某些药物致使外周血中血小板计数减少(低于正常值)而导致的出血性疾病，当血小板计数低于100×109／L时可诊断为血小板减少症，重症为血小板计数低于 5.0×109／L[1]。利奈唑胺的常见不良反应有胃肠道症状、头痛、皮疹等，最严重的为骨髓抑制，包括贫血、白细胞下降、血小板减少，尤其易发生于长时间治疗、高龄及肾功能不全者。本研究中通过分析1例肺部感染患者使用利奈唑胺血小板减少症的药物治疗，探讨了利奈唑胺的药学监护要点，以寻找临床药师深入临床的切入点。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，79岁，因“反复咳嗽、咳痰、气促2年余，发热1天”入院。2年前诊断为“侵袭性肺曲霉病”，规律服用伏立康唑 200 mg，每12 h 1次治疗；既往“肾上腺皮质功能不全”病史，规律予“甲泼尼龙6 mg、qm”治疗；既往“高血压”病史，规律服用卡托普利12.5 mg、每日3次及氨氯地平5 mg、每日1次控制血压；既往“2型糖尿病”病史，使用“门冬胰岛素”治疗。1 d前，受凉后出现发热，体温38.5℃，咳嗽较前加重，伴流涕，为进一步治疗而入院。入院体格检查示，体温37.1℃，脉搏90次／分，呼吸 24 次 ／分，血压 116／68 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿罗音。辅助检查，血常规示白细胞（WBC）19.37×109／L，血小板（PLT）201 ×109／L，中性粒细胞比例（NEUT%）94.5%；生化检查示肌酐（Cr）134 μmol／L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）37 U ／L，天门冬酸氨基转移酶（AST）43 U ／L，白蛋白（ALB）28.2 g ／L，球蛋白（GLB）17.4 g／L；胸部 CT 检查示双肺多发结节、条索状病灶，大部分结节灶与前相仿；右肺下叶基底少许炎症，左肺下叶基底胸膜增厚。入院诊断：肺部感染；侵袭性肺曲霉菌病；慢性阻塞性肺疾病(急性加重期)；肾上腺皮质功能减退；原发性高血压（3级，很高危组）；2型糖尿病，糖尿病肾病；冠状动脉粥样硬化性心脏病。

2 治疗经过

入院后给予“美罗培南 0.5 g、q8 h静脉滴注，利奈唑胺600 mg、q12 h口服”抗细菌感染治疗，“伏立康唑200 mg、q12 h静脉滴注”抗真菌感染治疗，“甲泼尼龙6 mg、qm”替代治疗，“丙种球蛋白、白蛋白”交替使用纠正低蛋白血症治疗，“卡托普利 12.5 mg、tid，氨氯地平5 mg、qd”降压，以及“门冬胰岛素 4 U、三餐前”降糖等治疗，治疗用药期间密切关注血常规、生化等实验室指标。

入院第 5 天复查血常规，WBC 7.54×109／L，红细胞 计 数 （RBC）3.64×109／L，PLT 133×109／L，NEUT%85.1% ，血红蛋白（Hb）106 g／L；第 10 天，WBC 5.57 ×109／L，RBC 3.47 × 109／L，PLT 73 ×109／L，NEUT%84% ，Hb 101 g／L。凝血常规、D－二聚体均正常，血小板降低，因利奈唑胺、美罗培南、伏立康唑均可致血小板减少，但首先考虑由利奈唑胺引起的可能性大，临床药师建议停用利奈唑胺，临床医师采纳。停药后第3，5天复查血常规示，PLT 分别为90×109／L 和 103×109／L，患者症状明显好转，病情平稳，出院。嘱患者出院后1周后监测血常规，确定血小板恢复水平。出院诊断同入院诊断。

3 讨论

3.1 利奈唑胺致血小板减少症分析

不良反应因果关系：该患者既往无血小板减少史，使用利奈唑胺、美罗培南、伏立康唑、卡托普利、氨氯地平、甲泼尼龙等药物治疗10 d，出现血小板进行性减少。经临床药师分析发现，利奈唑胺、美罗培南、伏立康唑等均有可能引起血液系统不良反应，但以利奈唑胺发生率最高。美罗培南引起血小板减少的发生率低于0.1%[2]，伏立康唑致血小板减少不良反应鲜有报道。利奈唑胺血小板减少的发生率为2.4%[3]，其临床试验结果显示，所致血小板减少发生率远超预期，用药疗程超过2周时血小板减少发生率为 15.1% ～29.5%[4]。有研究结果显示，利奈唑胺导致血小板减少症的发生率分别为19.0%和31.3%[5]。临床药师建议，先停用血小板减少症发生率较高的利奈唑胺，其他治疗维持不变，且密切监测血常规，待血小板逐渐恢复正常水平。根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》提出的标准，进行药品不良反应因果关系判断。1）血小板减少的发生与使用药物有合理的时间关系；2）血小板减少症是否符合该药已知的不良反应类型；3）停药或减量后，血小板减少症是否消失或减轻；4）再次使用可疑药品是否再次出现血小板减少症；5）血小板减少症是否排除可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响导致的血小板减少症。5项均符合则可确诊，符合前3项和第5项为很可能相关。因此，判断是利奈唑胺致本例患者血小板减少症的因果关系为很可能。

作用机制：利奈唑胺致血小板减少症的作用机制尚不明确。研究表明，其致病机制与其他因素引起的血小板减少机制相似，主要有骨髓抑制和免疫介导，可能与骨髓抑制有主要关系[6]。利奈唑胺血药浓度的升高与全血细胞计数减少呈正相关[7]，当患者体内利奈唑胺血药浓度高于22.1 μg／mL时，血小板计数会有明显下降。有报道利奈唑胺导致患者各类血细胞减少，表现为血小板计数下降伴血红蛋白减少、网织红细胞计数降低、幼红细胞出现空泡，推测利奈唑胺可能导致巨核细胞成熟障碍[8]。同时，Bernstein等[9]推断,利奈唑胺导致血小板减少的作用机制为药物或其代谢产物与血小板表面膜蛋白结合形成免疫原性复合物，被IgG抗体识别并结合于Fab段，此IgG抗体－药物－血小板复合物被网状内皮细胞吞噬清除，最终导致血小板减少。

危险因素：对利奈唑胺导致血小板减少症的相关风险因素进行统计学分析表明[5]，高龄(＞65岁）、血小板计数基础值较低、疗程较长（＞28 d）、联用多种抗菌药物等是高危因素，其中年龄和基础血小板计数为独立因素。同时，肾功能不全、低血清白蛋白水平也是高危因素[10]。利奈唑胺药品说明书提示其相关的血小板减少表现为与疗程相关，通常疗程均超过2周。此患者使用利奈唑胺后第10天发生血小板降低，同时满足上述因素(老年高龄患者、联用3种以上抗菌药物，以及低肌酐清除率、低血清白蛋白水平)，如 Cr 134 μmol／L，肾小球滤过率(eGFR)24.03 mL ／（min·1.73 m2），ALB 28.2 g ／L，GLB 17.4 g ／L，与文献[5，11]报道结果一致。

3.2 建议

重视防治：使用利奈唑胺需监测血小板计数。为保障利奈唑胺用药安全，应及早发现血小板异常并及时进行干预，可避免不良反应的发生。预防与治疗利奈唑胺致血小板减少症的措施包括，临床使用利奈唑胺时应严格遵照适应证、药品说明书的用法用量，按疗程使用；对于存在风险因素的患者，尤其是老年、肾功能不全、多种合并用药的患者，治疗前及全程均应常规监测血常规，应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过2周的患者；血小板计数基础值低的患者应尽量避免使用，尽量避免与其他可致血小板减少症的药品联用，确需联用时应权衡利弊，临床医师和药师注意监护。用药期间一旦发现血小板计数显著减少或有明显出血倾向时须立即停药[12]。对于使用利奈唑胺引起的轻度血小板减少症患者，停药后1～3周，其指标可上升并恢复至治疗前水平，重度血小板减少症必要时给予促血小板生成素、糖皮质激素并输注血小板[13]。

加强药学监护：本例患者为老年患者，存在肾功能不全、低血清蛋白血症的情况，基础疾病较多，合并用药较多，予利奈唑胺第10天后出现血小板显著减少，临床药师及时发现此情况，根据病情予以停用利奈唑胺，停用后患者血小板水平逐渐恢复正常。同时，还应注意及时与患者及其家属沟通，宣教利奈唑胺引起血小板减少不良反应的相关知识，消除他们的紧张情绪，监护患者有无出血，如有皮肤瘀斑，牙龈出血、鼻出血，尿隐血、大便隐血等症状时应及时告知医生，以便给予相应治疗。

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Pharmaceutical Care of 1 Patient with Linezolid－Induced Thrombocytopenia

Deng Yingguang1,Zhang Ziping1,Lin Yin2,Guo Xiucai1
(1.Guangzhou Twelfth People′s Hospital,Guangzhou,Guangdong,China 510620; 2.Sun Yat－ Sen Memorial Hospital of Sun Yat－ Sen University,Guangzhou,Guangdong,China 510120)

Objective To investigate the role of clinical pharmacists in individualized drug use and medication monitoring of linezolidinduced thrombocytopenia.M ethods The clinical data of 1 patient with pulmonary infection and drug－ induced thrombocytopenia was analyzed,in order to judge the relationship between suspicious drugs and adverse drug reactions,and summarize the main points of implementation of pharmaceutical care.Results Thrombocytopenia was the severe adverse drug reaction induced by linezolid.The high risk factorswereadvanced age,long－term treatment,combined useof morethan 3 kindsof antibioticsand renalinsufficiency.Conclusion The clinical pharmacists participate in pharmaceutical care can promote more standardized and rational drug use in clinical,and better reflect individualized medication and medication monitoring.

linezolid;thrombocytopenia;clinical pharmacist;pharmaceutical care;adverse drug reaction

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)23－0075－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.025

邓英光，大学本科，主管药师，研究方向为抗感染临床药学，(电话)020－38665683。

2017－08－16)