大承气汤治疗肠源性内毒素血症的研究进展

孙晓龙,赵振宇,李承,王萌影,陈静,王旭,李响,杨波,赵莹

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040；3.山东寿光晨鸣医院，山东 寿光 262700；4.哈尔滨市传染病院，黑龙江 哈尔滨 150030)

综 述

大承气汤治疗肠源性内毒素血症的研究进展

孙晓龙1,赵振宇1,李承1,王萌影1,陈静1,王旭1,李响2,杨波3*,赵莹4

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040；3.山东寿光晨鸣医院，山东 寿光 262700；4.哈尔滨市传染病院，黑龙江 哈尔滨 150030)

大承气汤是祖国医学经典泻下方剂，随着对其研究的深入，发现其对于治疗肠源性内毒素血症效果显著。本文综合概述了肠源性内毒素血症的产生机理、对机体各器官的危害及大承气汤治疗肠源性内毒素血症的研究现状。

大承气汤;肠源性内毒素血症;多器官功能障碍综合征

外科重症患者多由于绞窄性肠梗阻、重症胰腺炎、大面积烫伤、烧伤、急性肝脏损伤、严重创伤及大手术等多种因素导致，由此导致肠道功能不全以及肠屏障功能的异常，造成肠道细菌和内毒素的移位，导致肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia，IETM)[1]。并可进一步加重原有疾病及引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)，甚至可以导致多器官功能不全综合佂(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的发生[2]。因此怎样有效的控制IETM成为外科工作急需解决的重要问题之一。大承气汤是中医的经方，源于汉代张仲景的《伤寒杂病论》，由大黄、芒硝、枳实以及厚朴4味中药组成，有峻下热结之功，为通里攻下的代表方剂[3]。近年来使用大承气汤治疗IETM的论著日益增多，本文就肠源性内毒素血症的产生机理、对机体各器官危害及大承气汤治疗肠源性内毒素血症的研究现状加以综述。

1 IETM产生的机理

内毒素存在于革兰氏阴性细菌菌体的细胞壁内，在细菌死后细胞壁崩解时释出，活菌亦可以发疱形式将内毒素释出,其化学成分为脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)。人类肠道内有大量G-细菌，死亡之后细胞壁崩解，释放出内毒素，故肠道存在大量内毒素。LPS是诱发炎症反应过程中主要的致病成分，它通过诱导体内单核巨噬细胞合成并释放多种炎症介质，参与机体的免疫炎症反应，严重时可导致脓毒血症或体克。循环血中出现可检出的内毒素，称之为内毒素血症。其中不伴有G-细菌感染者，称为肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia，IETM)[3]。

1.1 机体的免疫功能受损和肠粘膜免疫屏障的破坏，能够导致内毒素移位，进入血循环

长期大剂量应用广谱抗生素能够减少对抗生素敏感的细菌的数量，使肠道微生态遭到破坏，肠道菌群失调，肠道中的生物屏障受到破坏。革兰氏阴性菌大量繁殖并移位进入血循环，改变肠粘膜结构，使小肠粘膜绒毛减少、变短，使肠壁通透性增高。小肠粘膜的缺血、萎缩、破损以及脱落等原因均可引起内毒素移位，发生IETM[4-5]。

1.2 肝脏对内毒素的清除功能明显减低也可致内毒素移位

这一过程中枯否细胞(kupffer cells，KC)起主要作用。当肝脏处于急、慢性病变时，肝脏受损，损伤到内皮细胞系统，KC也会随之减少，肝脏对内毒素的清除功能减低，大量内毒素不能经过肝脏的解毒直接进入体循环。

1.3 门体系统的功能障碍-门体分流

肠道的内毒素不经过肝脏灭活，直接进入体循环。

1.4 淋巴液的生成增加

内毒素进入体循环的另外一个重要途径是经腹腔淋巴结、胸导管进入血液循环。

2 IETM的危害

2.1 内毒素水平的升高是外科重症患者预后不良的重要指标之一

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁外膜的结构成分之一，化学成分为LPS[2]。LPS进入血液及组织中，与中性粒细胞或与巨噬细胞结合，诱导释放炎性因子的表达，如干扰素、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等。它们以外分泌形式释放入血液，作用于内脏器官产生破坏作用，损伤肠上皮细胞，影响肠道粘膜的功能。肠粘膜受损导致通透性增加，使内毒素吸收增加。尤其是1L-6可致凝血级联反应，加重炎症反应，损伤细胞功能，并释放大量前列环素、血栓素。血栓素作用于血小板，使血小板聚集和释放加速，增加毛细血管通透性，形成微血栓，最终引发急性凝血功能障碍[6]。LPS能够间接使血管内皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)增加，并可产生多种促炎症细胞因子，进一步损伤这些器官，促使SIRS发生，甚至MODS的发生[6-7]。所以对于外科重症患者，内毒素水平的升高是导致患者预后不良的重要指标之一。

2.2 内毒素对各脏器的损害

IETM早期KC释放的TNF-α和IL-6可以启动肠粘膜损害机制，损伤小肠粘膜组织中有保护肠粘膜上皮屏障作用的杯状细胞，破坏小肠粘膜的免疫系统[4]。IETM形成后，LPS可以导致存在于肝细胞线粒体内的氧自由基增加，氧化损伤线粒体的呼吸功能。LPS亦可激活枯否细胞和肝内单核细胞产生和释放TNF-α，并通过TNF-α进一步介导肝损伤，这种肝损伤称为“继发性肝损伤”，再加上患者由于急、慢性肝炎等各种原因导致的原发性肝损伤，进一步降低肝细胞的免疫功能，加重病情。患者可以出现黄疸以及凝血功能障碍，从而引发肝微循环障碍、加重肝纤维化，促使感染、消化道出血、甚至肝肾综合征的发生。IETM轻者可表现为持续、反复性肝损伤，重症患者则可引起肝坏死，甚至发展为功能衰竭[1,5,8]。有研究证实肝硬化伴发IETM时，可直接或间接导致内质网应激。肝肺综合征常常在病变早期即可出现，病理改变的主要形式为缺氧。在缺氧状态下，维持组织细胞功能以及全身氧稳态的HIF-1α被激活，其能够在缺氧环境下帮助维持细胞组织的正常生理功能。但随着HIF-1α的增多使乳酸生成过多，从而导致心肌细胞产生酸中毒，损伤心肌。随着内质网的应激，葡萄糖调节蛋白78(78Kd glucose-regulated protein，GRP78)的表达亦随之增加。过多的HIF-1α表达使内质网产生过度应激，进而通过启动GRP78，损伤心肌细胞，从而引起心脏病理改变，损伤心脏功能[9]。在代谢综合征的有关报导中，认为ETMI参与了动脉粥样硬化导致的心肌损伤。LPS能够促进脂质分解，形成高游离脂肪酸血症。LPS抑制胆固醇逆转运，增加细胞内胆固醇浓度，使细胞泡沫化，升高胆固醇水平，加重动脉硬化程度，使心肌细胞受损甚至凋亡[8]。在IETM时，LPS诱导位于肾小球内的中性粒细胞停滞，并刺激后者生成过多的氧自由基，损伤肾小球，使内皮细胞肿胀、向管腔突出，导致系膜细胞增生，基底膜增厚。减少肾小管上皮细胞的微绒毛细胞，顺序紊乱，形成髓鞘样结构。上皮细胞脱落、变性坏死、使肾间质水肿，导致肾组织形态及功能损伤[10]。另有相关文献认为LPS中的脂质A能够收缩肾动脉血管，其产生的大量炎性介质均有使肾血管收缩的作用，在这些炎性介质的共同作用下，引起肾循环血量减少，损伤肾功能，甚至引发肝肾综合征[11]。

3 大承气汤治疗内毒素血症的研究现状

3.1 大承气汤的历史沿革

大承气汤是祖国医学中寒下的代表方剂。《伤寒论》中讲述了其广泛的治疗范围，主治伤寒邪传阳明之腑，入里化热，与肠中燥屎相结形成里热实证。方由大黄、芒硝、枳实、厚朴4味中药组成，方中大黄苦寒通降，导泄热便为君药。芒硝通便、软坚润燥为臣药。方中重用厚朴、枳实，助大黄、芒硝荡涤积滞，排泄热结。此经典名方世代医家传袭使用，历经两千多年的文化变革，仍广范应用于临床，足以证明其疗效之确切，为中医急诊之必备方剂。现代医学研究认为大黄能够抑制胰腺的分泌，不仅能够抗氧化还能抗炎、杀菌，增强胰腺细胞的修复功能。厚朴能够抗炎、抗内毒素、杀菌、保肝、利尿[12]。把此方发扬光大，应用于治疗急性重症胰腺炎、不完全肠梗阻、急性肝损伤、肺炎、肾损害取得了良好的治疗效果[13-18]。

3.2 大承气汤治疗肠源性内毒素血症的作用机理

3.2.1 大承气汤具有明显的促进胃肠动力作用

大承气汤可以调节胃肠激素分泌，增强胃肠动力，达到通便、泻下的作用。从而尽快清除肠道中过度繁殖的革兰性阴性菌 ，促进ITEM排出，减少ITEM入血的机率[19-20]。

3.2.2 大承气汤有明显的抗IETM作用

其作用机理可能是对白介素以及TNT-α等炎症因子的抑制作用。抑制其产生、释放，调节抗炎介质平衡，从而达到抗IETM的作用[21]。

3.2.3 保护肺脏的功能

在ITEM导致的肺部炎症过程中，toll样受体(toll-like receptor4，TLR4)基因转录的增加，使TNF-α表达水平升高。大承气汤作用于TLR4，降低TLR4的基因转录，促使TNF-α水平降低。大承气汤对LPS引起的小凹蛋白-1(eaveolin-1，CAV-1)、核转录因子kB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-kB)有抑制作用。能够抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的表达，通过下调CAV-1、eNOS的基因表达，减少NF-kB活化。除了通过以上机制达到保护肺脏的作用，大承气汤还可能发挥免疫调节作用。存在于肺内的多形核细胞在大承气汤的作用下，激活过程被阻止。此外大承气汤还能稳定肺泡的上皮细胞以及肺泡毛细血管内皮细胞，降低肺血管通透性，减轻肺部的水肿。降低促炎介质，从而达到对肺脏的保护作用[15,22-23]。

3.2.4 大承气汤能够改善肠屏障功能

不完全肠梗阻时，大承气汤能够降低血清中内毒素及TNF-α的含量，保护小肠上皮细胞，从而保护肠屏障功能[24]。LPS导致的肠粘膜屏障功能障碍广泛存在，在急性胰腺炎导致的肠屏障功能障碍中，大承气汤能够促进肠粘膜屏障功能恢复，改善肠粘膜的微循环，从而改善患者症状，缩短病程。同时大承气汤能够降低回肠末端的环氧化酶-2(COX-2)及高迁移率族蛋白1(HMG-B1)的表达，保护肠道免疫屏障[25-28]。相关研究证明，大承气汤能够显著提高病患血清中的NO含量，提升超氧化物歧化酶(SOD)的含量，增强清除氧自由基能力，减少组织损伤[13,29]。急性胰腺炎时，大承气汤可以降低LPS导致的炎性介质产生，包括IL-6和IL-8[12,30]。

3.2.5 保护肝脏功能

急性肝衰竭时，大承气汤能够降低相关死亡域蛋白(Fas-associating protein with a novel death domain，FADD)、Caspase-8及肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、Caspase-3的表达，通过对线粒体的调控抑制肝细胞的凋亡，保护肝细胞，治疗肝衰竭[31-32]。

3.3 大承气汤的治疗优势

大承气汤药物组成简单，药物来源广泛、易得、价格低廉，对于治疗各种外科急腹症产生的肠源性内毒素血症效果显著，简单易行，多靶点，安全性高。大承气汤在体内作用于多个方面，不仅在蛋白质表达、基因转录等方面有明显效果，还能减少内毒素的生成、改善微循环、修复肠道粘膜、保护脏器功能、减少并发症的发生[2]。近年发现大承气汤在治疗IETM时疗效显著，而且可以规避氨苄西林等抗生素的副作用。抗生素能够杀灭细菌，但同时伴有菌体的破裂，导致更多的LPS被释放，进一步损伤肠道的微环境[33]。还有研究发现大承气汤在治疗LPS导致的小鼠急性肺损伤时，其疗效可以与地塞米松媲美[22]。这些令人振奋的发现，不仅肯定了大承气汤在治疗IETM时的显著作用，而且为临床治疗提供了新的方向。

4 小结

IETM是临床常见病症，IETM时导致大量炎性介质释放进入血液，作用于多个器官，导致机体广泛损伤，是临床治疗的难点之一。大承气汤治疗IETM效果显著，靶点多、可行性高且副作用小，有效防止身体各器官进一步损伤。但因为目前科技所限，中药复方很难明确其药理成分，作用原理缺少直观的理论依据，这一直是中药复方制剂走向世界的瓶颈问题。未来中药复方制剂的研究应当从微观入手，达到分子化、原子化的分析，才能得到更多的认可。

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2016-11-10

2017-03-18

黑龙江省自然科学基金面上项目(D200937)

孙晓龙(1972-)，男，硕士，副主任医师，主要研究方向:肠源性内毒素血症。

*通讯作者：杨波(1981-)，女，主治医师，主要从事神经内科工作。

R289.51

A

1002-2392(2017)02-0115-03