糖皮质激素疑致急性重症胰腺炎1例

任远勤，王 哲，张 莉，张成栋，舒 鹤（1.解放军第一五四中心医院药械科，河南 信阳 464000；.济南军区总医院药剂科，山东 济南 50031）

1 临床资料

患者，男性，67岁，因“进行性排尿困难伴双下肢麻木、无力5 d”于2016年7月4日收入我院神经内科住院治疗。患者既往体健，否认药物、食物过敏史，无家族病史和药品不良反应史。入院查体：T 36.5 ℃，P 80次.min-1，BP 140/80 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。查肝功能生化、血常规各项指标均无异常。2016年7月6日明确“脊髓炎”诊断，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，辉瑞制药有限公司，批号：M96437）520 mg加入500 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，qd，冲击治疗。后注射用甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量，7月8日减量至260 mg.d-1，13日减量至120 mg.d-1。7月16日改为口服甲泼尼龙片60 mg.d-1，21日开始每2日减量5 mg，至29日减量至30 mg.d-1。在此治疗期间，患者双下肢麻木、无力等症状逐渐好转。

7月31日患者突然出现上腹部疼痛，伴饱胀感、腹泻。8月1日患者体温升高，最高38.2 ℃，HR 120次.min-1，伴呼吸急促，上腹部压痛，按急性胃肠炎给予基础处理。当日下午腹痛加重，行腹部CT示：胰腺略饱满；急查血淀粉酶116.0 U.L-1、血小板55×109.L-1、D-二聚体3.78 mg.L-1，考虑为急性胰腺炎，待复查各项指标明确病情。8月2日患者仍诉腹痛、恶心，体温最高为37.6 ℃，复查血淀粉酶553U.L-1，明确诊断为“急性胰腺炎”，遂停用甲泼尼龙片，禁食水，同时给予注射用艾司奥美拉唑、奥曲肽注射液、注射用乌司他丁、复方氨基酸注射液、地塞米松注射液（5 mg，qd，加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注）等药物治疗。8月3日复查白细胞3.90×109.L-1、中性粒细胞百分比84.1%、血小板30×109.L-1、CRP 222 mg.L-1、D-二聚体 3.10 mg.L-1、血淀粉酶129 U.L-1。8月4日查白细胞3.08×109.L-1、中性粒细胞百分比87.4%、血小板17×109.L-1、血淀粉酶132 U.L-1，诊断为重症胰腺炎，并给予头孢哌酮钠舒巴坦抗感染治疗。因无外科手术指征，选择药物保守治疗。8月5日腹痛减轻，复查血淀粉酶154 U.L-1、PCT 1.11 ng.mL-1、ALT 390 U.L-1、AST 185 U.L-1、TBIL 31.9 μmol.L-1、血乳酸 6.2 mmol.L-1。8月6日上腹压痛减轻，复查血淀粉酶134 U.L-1、PCT 0.73 ng.mL-1。8月7日晨患者突发呼吸频率快，尿量少，血气分析示：pH 7.098、PCO261.6 mm Hg、PO259.1 mm Hg、SPO282%，立即给予利尿、纠酸处理，加大吸氧浓度。后患者血压下降至71/45 mm Hg，心率升至146次.min-1，并发肾衰竭、循环衰竭、急性呼吸窘迫综合征，最终家属放弃治疗，于第34天自动出院。

2 讨论

2.1 急性胰腺炎与甲泼尼龙的相关性

2.1.1 相关文献支持 胆石症、酒精、高脂血症是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的三大常见病因。该患者入院时血脂正常，行腹部CT未见胆道异常；无外伤史和毒物接触史；无高钙血症、先天性胰腺病变、腹部肿瘤、自身免疫病等病史；入院时无感染。在基本排除上述诱发原因后，考虑该患者AP可能是原发病相关或药物因素所致。

急性脊髓炎是指非特异性炎症引起的脊髓急性进行性炎性脱髓鞘病变或坏死，目前大多数学者认为本病的病因是感染后诱发的一种自身免疫性疾病。已知自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮可以并发胰腺炎，故在理论上存在该例急性胰腺炎是原发病骨髓炎并发症的可能性。但通过分析，我们认为该可能性很小，原因如下：①查阅现有资料，骨髓炎并发急性胰腺炎的证据不充分，文献报道极少，仅检索到姜方东等[1]报道的1例急性脊髓炎患者，在给予抗感染、地塞米松等治疗14 d后并发急性重症胰腺炎，因同时使用了14 d的地塞米松治疗，故不能排除地塞米松导致急性胰腺炎的可能性，对于该案例胰腺炎的发生是否由原发病脊髓炎所引起还有待考证。②在7月31日患者出现腹痛症状之前，经过26 d的治疗后原发病骨髓炎的相关症状都逐渐好转，病情得到了有效控制，这种情况下并发胰腺炎的可能性较低。

排除疾病本身因素，本例AP为药物所致的可能性较大。入院后该患者使用的药物有注射用奥美拉唑钠、丹参川芎嗪注射液、甲钴胺注射液、地西泮片、注射用鼠神经生长因子、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。查阅上述药物相关资料，仅有注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书中明确指出可引起胰腺炎，且查阅到相关支持文献。季信良等[2]报道了1例因散发性脑炎使用糖皮质激素（总量折合为泼尼松630 mg）的病例，16 d后患者突发上腹部疼痛，血淀粉酶升高，诊断为AP后给予停药及对症处理，后患者因并发感染性休克使用大剂量地塞米松治疗，腹痛加剧，血淀粉酶再度升高。郭丽英等[3]报道了1例因结核性腹膜炎使用地塞米松（10 mg.d-1）引起急性胰腺炎的病例，该例患者用药5 d后出现腹痛、血淀粉酶升高等症状，腹部CT提示胰腺炎征象。Dandona等[4]研究发现给予大剂量的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠后，能够引起相关胰酶如胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶升高，为大剂量激素可能引起胰腺炎提供了一定的证据。

本例患者AP的发生虽不能完全排除原发病脊髓炎并发的可能，但我们认为由甲泼尼龙引发的可能性较大。为此采用不良反应相关评价方法对两者关联性进行评价。

2.1.2 我国不良反应关联性评价原则 对本案例中糖皮质激素和急性重症胰腺炎的相关性进行评价：（1）该患者用药第26天出现腹痛、血淀粉酶升高等AP的临床症状，用药时间与不良反应事件有合理的时间逻辑；（2）不良反应符合该药已知的不良反应类型；（3）该患者停用甲泼尼龙后，给予地塞米松等其他药物治疗AP，但病情没有得到有效控制，逐渐加重，无法判断停药反应；（4）治疗药物地塞米松同为糖皮质激素，由于无法明确患者病情加重是否因继续使用该类药物所致，因此无法获知再激发结果；（5）本病例虽有合并用药，但可基本排除其他药物导致AP发生的可能性，且原发病引发AP的可能性较小。根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品不良反应相关性的评定标准[5]，本病例虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致不良反应发生的可能性，符合关联性为“很可能”的判定标准。

2.1.3 Naranjo计分推算法[6]计分推算法是基于药物与不良反应之间的联系，设置一系列的问题，通过问卷形式为因果关系可能性排名，从而得出一个客观的结果。Naranjo法是计分推算法中应用较为广泛的一种，其评分标准有：①该ADR以前是否曾有报道；②该ADR是否在使用可疑药物后出现；③停药或使用拮抗剂，ADR是否改善；④再次使用该药ADR是否再现；⑤是否有其他原因也可引起该ADR；⑥给予安慰剂ADR能否再现；⑦血药浓度是否为中毒浓度；⑧ADR的轻重是否与剂量相关；⑨患者以前使用该药或同类药物是否有类似ADR；⑩该ADR是否经过客观检查证实。

该患者应用Naranjo计分推算法评价总分为6分，因果关系为“很可能”。综合以上两种不良反应评定方法及相关文献支持，判定本例AP的发生很可能是糖皮质激素所致。

2.2 急性胰腺炎的发生与处置

2.2.1 AP的表现与诊断 AP是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，病情较重者可发生全身炎症反应综合征，并可伴有器官功能障碍的疾病。AP诊断标准主要有：（1）与AP相符合的腹痛；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；（3）腹部影像学检查符合AP影像学改变[7]。该患者使用甲泼尼龙第26天出现上腹部疼痛，伴饱胀感、腹泻等症状，血清淀粉酶明显升高，腹部CT符合胰腺炎的表现，可明确AP诊断。经过8 d的积极治疗，患者仍并发多器官衰竭，于第34天放弃治疗出院。

2.2.2 糖皮质激素引发AP的原因与机制 糖皮质激素所致AP与患者的性别、年龄、用药时间无必然联系，但一般认为用量越大、用药时间越长，越易诱发AP。糖皮质激素目前是治疗急性脊髓炎的主要药物，治疗的主要原则是大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。为避免激素依赖性患者在减量过程中病情再次加重，建议激素减量过程要慢，可每1 ～ 2周减5 ～ 10 mg，直至维持量（每天5 ～ 15 mg）[8]。该患者静脉使用甲泼尼龙冲击的剂量及疗程基本合理，但给予口服甲泼尼龙时减量过快，自7月21日至7月29日期间，均每2天减量5 mg。该患者发生AP的可能原因是大剂量、长期使用甲泼尼龙，同时不排除换用口服甲泼尼龙片时减量过快的影响。

虽然糖皮质激素诱发AP的可能性明确，但仍属较罕见的ADR，国内外鲜有报道。目前糖皮质激素引发AP的机制尚未完全明确，可能是由于能够使血中脂肪微粒凝集，栓塞胰腺，致胰酶作用于乳糜微粒，释放出大量脂肪酸，继发局部毛细血管和腺泡损害所致[9]。

2.2.3 AP的处理 糖皮质激素有抗炎、抑制免疫等作用，在降低重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者急性呼吸窘迫综合征发生率和死亡率及缩短住院时间等方面明显优于常规治疗，可作为SAP早期治疗的选择[10]。但也有文献资料显示，大剂量氢化可的松可使重症胰腺炎动物的死亡率增高，并且随着使用时间的延长，动物感染率风险也增大[11]。由此可知，糖皮质激素不仅能用于AP的治疗，也能导致AP加重。

该例患者诊断为胰腺炎后，积极给予抑制胰酶、抗炎、抑酸、营养支持等治疗。该患者AP进行性加重，最终并发器官衰竭，原因可能是本身胰腺炎病情较重，也不排除后续使用地塞米松治疗从而引起胰腺炎进一步加重的可能。对于怀疑由糖皮质激素导致的胰腺炎的治疗中，为避免加重病情，建议尽量不使用糖皮质激素。在这种情况下，可选择持续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT），CRRT能很好地清除血液中的炎症介质，同时调节体液、电解质平衡[12]。

3 建议

目前国内外并无统一的针对药物性胰腺炎的诊断标准，且糖皮质激素诱发的AP发病时间没有明确的规律，但对于正在使用糖皮质激素或有糖皮质激素用药史的患者，当出现腹痛症状时，应引起足够重视，应考虑到检测血淀粉酶、脂肪酶等胰腺炎相关指标，并进行腹部CT等检查，及时明确诊断。在排除其他致病因素后，若考虑是糖皮质激素所致，病情许可的情况下应尽早停药，且在AP的治疗中需要仔细权衡使用糖皮质激素的利与弊，可选用其他治疗方案如CRRT。

为避免糖皮质激素诱发AP，应严格把握糖皮质激素的适应证，合理制定给药方案，避免大剂量、长期用药。若病情确需大剂量或长疗程使用时，用药过程及停药后都应密切监测药品不良反应。

[1] 姜方东，张琴.老年急性脊髓炎并急性重症胰腺炎1例报告[J].陕西医学杂志，1999，28（8）：508.

[2] 季信良，张永乐，黄忠元.类固醇胰腺炎1例[J].临床内科杂志，1987，4（4）：27.

[3] 郭丽英，栾梅香.糖皮质激素诱发小儿急性胰腺炎2例[J].临床小儿外科杂志，2002，1（1）：77-78.

[4] Dandona P, Junglee D, Katrak A,et al. Increased serum pancreatic enzymes after treatment with methylprednisolone:possible evidence of subclinical pancreatitis[J]. Br Med J, 1985,291(6487): 24.

[5] 张莉，段小菊，王哲，等.低分子右旋糖酐氨基酸注射液致严重过敏性休克1例[J].中国药物应用与监测，2016，13（1）：56-58.

[6] 魏晶，王瑜歆.药品不良反应报告因果关系评价方法概述[J].中国药物警戒，2011，8（10）：600-603.

[7] Greenberg JA, Hsu J, Bawazeer M,et al. Clinical practice guideline: management of acute pancreatitis[J]. Can J Surg, 2016,59(2): 128-140.

[8] 中国免疫学会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2016，23（3）：155-166.

[9] 晏妮，吴胜林，王懿睿，等.药源性胰腺炎[J].药物流行病学杂志，2011，20（10）：541-543.

[10] Yu M, Yang Z, Zhu Y,et al. Efficacy of glucocorticoids in rodents of severe acute pancreatitis: a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(7): 3647-3661.

[11] Manso MA, Rebollo A, Pescador R,et al. Action of CCK on CDE diet-induced acute pancreatitis in rats treated with hydrocortisone[J]. Comp Biochem Physiol Part C Pharmacol Toxicol Endocrinol, 1995, 111(2): 257-263.

[12] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，王兴鹏，李兆申，等.中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）[J].中华胰腺病杂志，2013，13（2）：73-78.