1例急性胆管炎患者的用药分析及药学监护

王 丹，王燕萍，张 帆，张建萍，武新安（.西安市第一医院药剂科，陕西 西安 7000；.兰州大学第一医院药剂科，甘肃 兰州 730000）

1 病例概况

患者，女性，71岁，入院前半年无明显诱因出现高热、寒战伴恶心、呕吐，当地诊所给予对症处理，症状有所缓解。此后每月间断出现上述症状，在当地诊所治疗（具体治疗不详），于入院前1周上述症状加重且频繁发作，以“急性胆管炎”收住我院。

入院查体：T 36.3 ℃，P 79次.min-1，R 18次.min-1，BP 150/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），右上腹压痛，余无特殊。入院实验室检查：血生化：AST 73 U.L-1，ALT 165 U.L-1，白蛋白38.9 g.L-1，总胆红素18.3 µmol.L-1，直接胆红素9.5 µmol.L-1，间接胆红素8.8 µmol.L-1，肾功能正常；血常规：WBC 6.82×109.L-1，N% 63.8%。

既往史：1996年因胆囊结石行胆囊切除术，1999年因胆总管结石行胆总管探查+T管引流，2004年因胆总管结石伴急性胆管炎行胆总管探查+T管引流。既往用药史不详，否认药物、食物过敏史。

入院诊断：急性胆管炎。出院诊断：右肝管多发结石；肝门部胆管炎性狭窄；急性胆管炎。

2 主要治疗经过

患者入院后禁食水、胃肠减压，给予头孢美唑抗感染，泮托拉唑钠预防应激性溃疡以及肠外营养支持。第4天行胆总管探查、T型管引流、腹腔引流术，术后给予止血及肝水解肽、门冬氨酸鸟氨酸保肝治疗。第5天，患者神志清，精神一般，实验室检查：WBC 15.66×109.L-1，N% 87.5%，AST 89 U.L-1，ALT 94 U.L-1，ALB 27.1 g.L-1。第7天，患者神志清，精神差，恶心明显，给予甲氧氯普胺对症治疗。实验室检查：WBC 11.98×109.L-1，N% 94.9%，AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，ALB 26.8 g.L-1，停用保肝药物。第9天患者突然出现呼吸困难，伴恶心、呕吐，胸闷、气短，经积极治疗后症状无改善，且进行性加重，转入ICU。血常规示：WBC 13.81×109.L-1，N% 87.8%，肝肾功能正常。停用头孢美唑，给予美罗培南抗感染治疗。第11天患者一般情况可，转回普外科。血常规示：WBC 10.52×109.L-1，N% 89.4%，给予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。第17天实验室检查：WBC 6.13×109.L-1，N% 76.5%；停用抗菌药物。第18天患者一般情况可，恢复良好，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 抗感染治疗

3.1.1 初始治疗方案 急性胆管炎是指肝、内外胆管的急性炎症，常见的病因有：胆道结石、胆管良性狭窄、胆道恶性肿瘤以及先天性胆道畸形等各种引起胆道梗阻的因素[1]。根据《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南》[2]，在选择经验性治疗的抗菌药物时需综合考虑所选抗菌药物抗菌谱、急性胆管炎的严重程度、有无肝肾疾病、患者近期（1年内）使用抗菌药物史，当地致病菌及其耐药情况、抗菌药物在胆汁中的浓度。轻度急性胆管炎常由单一的肠道致病菌，如大肠杆菌感染所致，应使用单一抗菌药物治疗。首选第一代或二代头孢菌素（如头孢替安等）或氟喹诺酮类药物（如莫西沙星等）。由于目前肠道细菌普遍产生β-内酰胺酶，对青霉素类和头孢唑啉耐药，推荐使用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦等。抗菌药物治疗2 ～ 3 d后可停药。中度、重度急性胆管炎常为多重耐药菌感染，首选含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第三代和第四代头孢菌素、单环类药物。入院后临床医师初始给予头孢美唑抗感染治疗，头孢美唑为头霉素类抗菌药物，抗菌活性与第二代头孢菌素相近，对G+、G-及厌氧菌均有一定作用，对β-内酰胺酶较稳定，可以覆盖可能致病菌，但该例患者为中度急性胆管炎，头孢美唑从抗菌强度、胆汁浓度等方面评估其作为初始治疗并非首选。

3.1.2 治疗方案调整 患者于入院后第9天突发急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），转入ICU。ARDS可由多种疾病诱发，该患者存在胆管梗阻，已行4次手术，慢性胆道感染近2个月，一般状况差，术后胆道引流为绿色脓液。化脓性胆汁在高压下沿胆管逆流上行而引起肝内胆管炎或胆管周围炎，肝-胆血屏障被破坏，细菌和毒素大量反复入血，并释放大量的炎性递质，导致肺泡不张，处于少气或无气状态，通气/血流比例下降，生理性静、动脉分流增加而致顽固的低氧血症[3]。肠源性多菌种联合协同感染产生大量强毒性的细菌毒素，是引起本病严重感染症状、休克和多器官功能衰竭综合征（multiple organ disfunction syndrome，MODS）的重要原因[4]。此时头孢美唑已使用了10 d，感染未得到有效控制，血常规示：WBC 13.81×109.L-1，N%87.8%。胆汁培养：阴性。根据指南[2]推荐，如果首选药物无效，可改用碳青霉烯类药物，如美罗培南1.0 ～3.0 g.d-1，亚胺培南西司他丁1.5 ～ 3.0 g.d-1。临床药师建议抗感染治疗选择碳青霉烯类药物，我院碳青霉烯类药物有亚胺培南西司他丁和美罗培南，二者抗菌谱相似，与亚胺培南西司他丁相比，美罗培南在C-1β位引入甲基，从而增加了对肾脱氢肽酶（DPH-1）的稳定性，不需与酶抑制剂合用，肾毒性、中枢神经系统毒性降低；C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫键，增加了对革兰阴性菌的抗菌活性[5-7]。因此，从安全性及抗革兰阴性菌作用强度来考虑，临床药师建议选择美罗培南（0.5 g，q 8 h）抗感染治疗，临床医师同意并采纳药师意见。

入院后第11天，患者病情稳定，从ICU转入普通病房，此时患者白细胞较前有所下降（WBC 10.52 ×109.L-1），尽管美罗培南抗菌谱广，抗革兰阴性菌强，但为了避免长期应用广谱抗菌药物导致的二重感染，临床药师建议降阶梯治疗，将抗菌药物更换为头孢哌酮舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，头孢哌酮为第三代头孢菌素，对G-菌作用较强，且主要经胆汁排泄，对于胆道感染有较好的效果。临床医师采纳药师意见。

3.2 应激性溃疡的预防

该患者入院后给予泮托拉唑预防应激性溃疡（stress ulcer，SU）。SU是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。因而预防SU是抢救重症病人的一个不可忽视的环节。然而对于应激性溃疡的预防用药，临床存在过度使用的情况。根据《应激性溃疡专家防治建议》（2015版）[8]，具有以下一项高危情况者应使用预防药物：1）机械通气超过48 h；2）凝血机制障碍（INR ＞ 1.5，血小板＜ 50×109.L-1或部分凝血酶原时间＞正常值2倍）；3）原有消化道溃疡或出血病史；4）严重颅脑、颈脊髓外伤；5）严重烧伤（烧伤面积＞ 30%）；6）严重创伤、多发伤；7）各种困难、复杂手术；8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；9）ARDS；10）休克或持续低血压；11）脓毒症；12）心脑血管意外等；13）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物：1）ICU住院时间＞ 1周；2）粪便隐血持续时间＞ 3 d；3）大剂量使用糖皮质激素（剂量＞氢化可的松250 mg.d-1）；4）合并使用非甾体类抗炎药。推荐在原发病发生后以标准剂量PPI静脉滴注，q 12 h，至少连续3 d，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后改为口服用药或逐渐停药。应激性溃疡的预防用药使用过度会导致不良反应及药物间相互作用发生率的增加，给患者造成一定的经济负担，同时研究发现质子泵抑制剂（PPI）的使用与艰难梭菌感染有关[9]，抑酸药的使用会增加肺部感染的风险，这可能是由于胃内pH ＜ 3.5时，相当于无菌状态，不利于细菌生长，而当胃肠道pH ＞ 4时，增加了革兰阴性菌的定植[10-11]。另外PPI的使用或许会损害中性粒细胞的功能[12]。美国食品药品监督管理局（FDA）也曾发出警告：大剂量或长期使用质子泵抑制剂类药物可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险[13]。因此，SU预防用药应针对高危人群，而不应作为常规用药。患者可进食或耐受肠内营养时即可停药，不宜长时间用药。该患者属SU高危人群，有预防用药指征。对于停药指征的把握，临床药师建议：患者从ICU转回普通病房后，可自主进食，即可停药。临床医生同意并采纳该意见。

3.3 保肝治疗

患者入院时转氨酶异常，行胆总管探查、T型管引流、腹腔引流术，术后给予保肝治疗。围手术期肝脏功能损害原因可分为：（1）患者原发肝功能不全进一步病变损害；（2）患者肝脏的病变行肝脏手术所致损害；（3）麻醉处理引起肝功能损害；（4）与肝脏无关的其他脏器手术所致损害。肝功能不全患者的围手术期并发症很高，死亡率也高，所以围手术期肝脏功能保护极为重要。围手术期肝功能保护既要保护原有肝功能状况，又要避免或减轻手术、麻醉创伤带来的损害[14]。因此考虑患者肝功能受损，术后应积极给予保肝治疗，以减轻后期手术带来的损害。肝水解肽能促进蛋白质合成、减少蛋白质分解，促进正常肝细胞的增殖和再生。门冬氨酸鸟氨酸主要成分为L-鸟氨酸-L-天冬氨酸，通过加速鸟氨酸循环来加强肝脏细胞的解毒功能，天冬氨酸能参与肝细胞内核酸的合成，有利于修复被损伤的肝细胞。二者联合应用有协同作用，建议两药联用。经过保肝治疗，患者肝功能逐渐恢复，于入院第7天复查肝功能：AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，停用保肝药物。

综上，在1例急性胆管炎患者的治疗过程中，临床药师参与了治疗方案的制订，在感染控制不佳的情况下，对抗菌药物的选择提出了合理的意见，并与临床医生积极沟通，临床医师同意并采纳。同时针对临床普遍存在的应激性溃疡的预防问题，临床药师建议：预防用药应针对高危人群，不应作为常规用药，并且不宜长时间用药，应严格把握预防用药指征及停药指征。建议临床药师在临床工作中应充分发挥专业所长，加强与医生、护士和患者之间的交流，以提高药物治疗的安全性和有效性。

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