氟尿嘧啶致严重口腔黏膜炎1例

邓 杰，殷家福，杨柱梅，沈志强（.云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 6508；.昆明医科大学药学院暨省重点实验室，云南 昆明 650500）

1 临床资料

患者，女性，38岁，2017年1月体检B超提示葡萄胎，1月22日行“清宫术”，术后病检“葡萄胎”，综合诊断为侵蚀性葡萄胎Ⅲ期，定期于当地门诊复查。2017年2月外院远程会诊建议观察，3月患者β-HCG明显升高，外院建议单药5-FU化疗。3月1日– 3月8日于当地医院行首次化疗（5-FU，1.62 g，qd，ivgtt，d1-d8），出现Ⅰ级口腔黏膜炎，对症治疗后痊愈；3月22日– 3月29日于当地医院行第二周期化疗（5-FU，1.58 g，qd，ivgtt，d1-d8）。4月2日出现严重口腔黏膜破溃，无法进食，口齿不清后转入我院治疗。

患者入院完善相关检查，KPS 80分，痛苦面容，面部皮肤见色素沉着，口腔黏膜多处严重破溃，少许出血点，舌及两侧口颊部可见脓苔附着，无法进食，口齿不清，为Ⅳ级口腔黏膜炎（CTCAE第4版）。4月2日初始治疗给予康复新液（10 mL，bid，po），重组人表皮生长因子外用溶液（4000 IU，qd，外用）对症支持，同时给予脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液进行肠外营养支持，进行血常规、血生化、口颊部分泌物培养、G试验等感染相关指标检测，并加强口腔清洁。4月2日血常规及血生化：WBC 5.04×109.L-1，N 0.70，CRP 66.63 mg.dL-1，PCT 0.07 ng.mL-1，G试验38.7 pg.L-1，ALT 90 U.L-1，AST 66 U.L-1，总胆红素18.3 µmol.L-1，直接胆红素11.5 µmol.L-1，尿素2.50 mmol.L-1，肌酐62 µmol.L-1，总蛋白68 g.L-1，血清白蛋白46 g.L-1、β-HCG 14.11 IU.L-1、Na+136.9 mmol.L-1，K+3.6 mmol.L-1。患者无相关感染症状，无电解质紊乱，未做其余特殊处理；3 d后患者口腔黏膜炎有所好转，舌及双侧口颊部脓苔较前减轻，口齿不清较前好转，口颊部分泌物培养回报无细菌及真菌。4月5日血常规及血生化：WBC 5.11×109.L-1，N 0.52，CRP 74.26 mg.dL-1，PCT 0.05 ng.mL-1，ALT 83 U.L-1，AST 101 U.L-1，Na+138 mmol.L-1，K+3.67 mmol.L-1，继续原方案治疗；7 d后患者口腔黏膜炎情况明显好转，唇周溃疡处可见少许结痂，可进流食，停用肠外营养药物，嘱患者继续加强口腔清洁。4月10日血常规及血生化：WBC 4.84×109.L-1，N 0.55，CRP 10.70 mg.dL-1，PCT 0.02 ng.mL-1，ALT 36 U.L-1，AST 25 U.L-1，Na+140 mmol.L-1，K+3.94 mmol.L-1；14 d后患者口腔黏膜基本恢复正常，唇周可见环状结痂，舌及双侧口颊部无脓苔附着，口齿清晰，可正常进食，复查血常规及血生化指标无明显异常，当日出院。

2 讨论

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）是一种广谱细胞周期抗肿瘤药物，在体内转化为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸后抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，抑制DNA合成，对RNA合成有一定抑制作用，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制增殖。5-FU可单独或与其他抗肿瘤药物联合应用，对消化道肿瘤如结肠癌、直肠癌、胃癌有效，或较大剂量用于绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎，亦可用于治疗乳腺癌、膀胱癌、肺癌等，是目前治疗实体肿瘤的重要药物。目前临床上还常用氟尿嘧啶衍生物，如替加氟、卡培他滨及替吉奥等。

2.1 氟尿嘧啶的不良反应及关联性评价

文献报道5-FU单药化疗以及联合化疗引起的不良反应较多，局部治疗和全身治疗的不良反应有所差异[1]。说明书提示该药的不良反应包括恶心、食欲减退、呕吐、骨髓抑制等，一般剂量多不严重；长期使用可能导致神经系统毒性；偶见心肌缺血，心绞痛及心电图变化；偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。也有文献报道使用5-FU后出现严重黏膜损伤的病例[2-3]。2012年CFDA药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》中规定，依据不良反应事件分析的五条原则，将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。该患者在使用氟尿嘧啶4 d后出现严重口腔黏膜炎，用药与不良反应有合理的时间关系；口腔黏膜炎为该药已知的不良反应；停药后患者反应缓解；患者上一周期用药为轻度黏膜炎，此次再次使用该可疑药品出现了同样的反应事件。评价结果为“肯定”。

本例患者应用单药5-FU后出现严重不良反应，口腔黏膜严重损伤，无法进食，故积极进行感染指标及体液电解质监测等，避免出现感染和水电解质紊乱，加重患者病情。5-FU引起的严重黏膜毒性，值得在临床用药中引起注意。

2.2 氟尿嘧啶致口腔黏膜炎机制

肿瘤放化疗过程中可能对快速增长的黏膜上皮细胞造成损伤，引发口腔黏膜炎和胃肠道黏膜炎[4]。黏膜炎发生于20% ～ 40%常规化疗患者，80%大剂量化疗患者和近乎所有接受头颈部放疗的患者[5]。化疗引起的黏膜炎与化疗药物、给药途径、给药剂量、用药周期、合并用药等有关。其临床症状有口腔疼痛、吞咽困难、味觉障碍、口干、营养不良等，严重影响患者生活质量，延误治疗，并增加治疗费用。口腔黏膜炎早期征象包括红斑和水肿，烧灼感，对辛辣食物敏感度增加。多个红斑将形成白色斑片并发展成溃疡。溃疡不仅激发感染，且削弱营养物质和液体摄入，导致营养不良和脱水，进一步妨碍黏膜再生[6]。该患者症状与之相符。

现认为放化疗引起口腔黏膜炎的基本病理包括直接损伤机制和间接损伤机制。直接损伤机制为抗肿瘤药物或射线引起的直接黏膜损伤。平均发生在5 ～14 d，进一步引起口腔黏膜上皮细胞凋亡。间接损伤机制是由于炎性介质释放，放射线或抗肿瘤药物使具有保护作用的唾液损失。同时放化疗引起的中性粒细胞减少促进了口腔黏膜炎发展，促进了细菌，真菌和病毒在损伤黏膜上出现[6]。放化疗引起的口腔黏膜炎的病理生理分为以下几个阶段：起始阶段，炎症，血管阶段，上皮阶段，溃疡/细菌阶段，痊愈阶段[7]。炎症阶段，上皮组织、内皮组织和结缔组织受损，释放自由基，炎性介质直接或加重血管通透性，增加细胞毒性因子积聚，进一步加重组织损伤。上皮阶段发生在放化疗后4 ～ 5 d，组织损伤程度与口腔上皮组织的增生率直接相关。口腔黏膜上皮崩溃最终导致溃疡发生。化疗患者愈合阶段常为12 ～ 16 d，痊愈的关键是依靠上皮细胞的增殖率、造血功能的恢复、局部微生物菌群的重建和防碍愈合因子的缺乏。本例患者治疗后14 d基本恢复正常，符合文献相关数据。其他影响个体发生口腔黏膜炎的因素包括某些代谢酶和DNA修饰机制的缺失，叶酸、维生素Bl2缺乏；抗肿瘤药物造成肝肾功能损伤、胸膜腔、腹膜腔渗出以及特殊药物的应用（如亚叶酸）延迟药物在机体的排除[8]；存在口腔病变，如口腔干燥症，也促进黏膜炎的发生；腹泻、口腔pH、睡眠、唾液黏稠度是影响化疗患者口腔黏膜炎发生的因素[9]。

2.3 肿瘤治疗继发黏膜炎管理

国内目前无相应指南或共识治疗肿瘤继发口腔黏膜炎的规范方法。参照美国肿瘤支持治疗多国协会/国际口腔肿瘤学会（MASCC/ISOO）肿瘤继发黏膜炎指南（2014），使用口腔护理方案预防口腔黏膜炎有益，包括刷牙、使用牙线和≥1种漱口水保持口腔卫生。帕利夫明是唯一经过美国FDA和欧洲药物管理局批准的对口腔黏膜炎有效的药物。指南建议使用吗啡、芬太尼透皮贴剂、吗啡漱口水、多虑平漱口处理在特定治疗情况下的口腔黏膜炎疼痛。静脉推注5-FU患者可使用30 min口腔冷冻疗法预防口腔黏膜炎[5]。除指南中推荐的预防或治疗方法外，我国药品说明书适应证中针对“黏膜炎”的药物有金栀洁龈含漱液、复方氯己定含漱液、注射用氨磷汀。国内预防使用氨磷汀多集中在口腔黏膜炎上，可见多篇减少造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的报道或Meta分析[10-11]。放疗方式、合并化疗药物、护理等措施的改进也可能减少黏膜炎发生比例[12]。该患者通过使用康复新液及加强口腔清洁，口腔黏膜炎得到有效治疗，国内有很多关于康复新液预防以及治疗口腔黏膜炎的报道[13]。

2.4 氟尿嘧啶的药代动力学与TDM

5-FU首过效应明显，口服吸收不稳定，入血后易进入细胞并分布于全身各组织。有临床研究结果显示5-FU稳态血药浓度与疗效和不良反应相关[14]，按常规体表面积换算方式给药，部分患者不能达到有效血药浓度，而部分患者则可能发生蓄积中毒或不良反应（严重骨髓抑制、消化道黏膜损伤、共济失调等）[15-16]。5-FU的有效剂量存在较大个体差异，通过基于药代动力学的剂量调整将血药浓度控制在合适的范围内能显著提高疗效，减少不良反应的发生[17]，5-FU存在患者个体代谢机制差别可引起显著系统代谢差异，导致其在患者体内存在药动及药效学上的巨大差异[18]。对治疗窗窄、药物浓度个体差异大、易发生药物相互作用的药物，TDM可在药学监护中发挥重要作用，故推荐对5-FU进行TDM。本患者在第一周期化疗后出现轻度口腔黏膜炎，第二周期的化疗后出现重度口腔黏膜炎，在常规剂量给药范围内出现了严重不良反应，考虑与血药浓度有关，如果患者需要进行再次原方案治疗，建议行TDM监测。目前国内外应用比较广泛的是高效液相色谱法（HPLC）、高效液相质谱联用法（LC-MS/MS）和免疫分析法[19]。

2.5 氟尿嘧啶相关代谢酶DPD

药物代谢酶在药物代谢解毒和代谢活化中起重要作用。与5-FU不良反应和疗效相关的三种酶分别是二氢嘧啶脱氢酶（DPD）；胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）；胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）。DPD主要存在于肝脏与外周血单核细胞中，体内＞80%的5-FU通过其代谢为无活性产物[20]。DPD活性与5-FU的清除率，种族相关[21-23]。不同个体DPD活性差异很大，达8 ～ 21倍。DPD由基因DPYD编码，DPYD内等位基因有20余种突变体，导致DPD活性降低和5-FU毒性发生。DPYD基因多态性在预测5-FU的疗效与不良反应方面起着重要的作用[24]。故在化疗前测定DPD活性，预测患者使用氟尿嘧啶类药物的疗效和耐受程度，对个体化治疗具有重要作用。

DPD的研究已上升至基因水平，目前DPD活性判定主要有：评估DPD活性、DPYD基因改变、编码DPD的mRNA改变。外周血单个核细胞中DPD活性在临床很少采用[25]；DPD由DPYD基因编码，核苷酸变异可能导致DPD结构及活性变化。DPD基因检测时间短，实验操作性强，临床应用价值高。目前发现最常见的导致5-FU严重不良反应的基因突变位点为DPYD*2A和DPYD*13。其中DPYD*2A是最常见突变位点，多项临床试验结果证明DPYD*2A携带者更易发生3级以上的氟尿嘧啶类药物相关不良反应。一项前瞻性研究检测2038例接受氟尿嘧啶类为基础方案化疗患者的DPYD*2A，其中22例（1.1%）为杂合突变，并进行减量治疗。与之前数据对照，3级不良反应的发生率从73%下降至28%，药品不良反应导致的死亡率从10%降至0%[26]。DPYD*13的突变率和相关研究相对DPYD*2A较少，但也提示其突变与不良反应相关[25]。鉴于DPYD基因突变与毒性的关系，美国CPIC推荐在以上位点杂合突变的患者起始氟尿嘧啶类药物的治疗时需减量至少50%，然后根据不良反应及药动学调整剂量。若是纯合突变者，则应选择别的药物进行治疗[27]。DPD在5-FU治疗中发挥着重要作用，检测及评估DPD活性能提高有效性和避免严重不良反应，对于指导临床用药具有很大价值。

综上，对于可能由化疗引起黏膜毒性反应的患者，应该积极的进行预防及治疗，可通过TDM、基因检测、口腔护理联合、调整给药剂量、调整治疗方案、冷冻疗法和心理干预等综合措施减少不良反应的发生率和严重程度，以确保患者治疗的顺利进行。

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