中药通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径治疗抑郁症的研究进展

2017-01-14石晓雯周明眉朱海燕

中医药学报 2017年5期

关键词：色氨酸氨酸抗抑郁

石晓雯，周明眉*,朱海燕

(1.上海中医药大学中医方证与系统生物学研究中心，上海 201203；2.复旦大学药学院微生物生化教研室，上海 201203)

中药通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径治疗抑郁症的研究进展

石晓雯1，周明眉1*,朱海燕2

(1.上海中医药大学中医方证与系统生物学研究中心，上海 201203；2.复旦大学药学院微生物生化教研室，上海 201203)

抑郁症是一种危害人类身心健康的疾病，其发病率日益上升，中药在临床治疗抑郁症方面已显优势。近年来，由炎症引发的色氨酸-犬尿氨酸途径及其代谢物水平的改变参与抑郁症发病机制的研究越来越受到广泛关注，针对这一机制，本文系统梳理了中药调控色氨酸-犬尿氨酸代谢机制的研究进展，为抗抑郁中药开发提供依据。

抑郁症；中药及复方；色氨酸-犬尿氨酸代谢途径

抑郁症是一种精神病理状态，其主要表现为情绪持久低落，思维迟钝，意志行为减少，严重者有自杀倾向。虽然中医里没有“抑郁症”这个病名，但古代文献中有大量对抑郁症的记载，对该病从理、法、方、药都有广泛的认识和丰富经验。传统医学认为抑郁症是情志疾病，属于“郁证”“百合病”“脏躁”“癫证”等范畴，情志不遂，气机郁滞为其主要病机[1-2]。临床上抑郁症的证型主要包括: 肝气郁结证、痰气郁结证、心脾两虚证、气郁化火证等，临床治疗多以疏肝理气解郁为主，佐以养心安神、补益心脾、滋补肝肾等治法。

目前对于抑郁症的治疗多采用西药，如丙咪秦、氟西汀等，其作用靶点单一且毒副作用大，因此其临床应用受到了很大的限制。传统中药及复方具有不良反应小、化学成分多样性及药理作用多靶点性，在抑郁症治疗中显示出独特的优势，因此在中医药中寻找有效抗抑郁方法已成为抑郁症防治研究中的一种重要策略，中药及复方治疗抑郁症的机制研究尚未明确，大多只停留在用动物行为学指标来评价其药效，机制研究待深入[3-4]。

随着代谢组学LC-MS、GC-MS、NMR等技术的发展，近年来抑郁症的代谢途径研究进展较快，其中色氨酸-犬尿氨酸途径及其代谢物水平的改变作为抑郁症的发病机制之一越来越受到广泛关注，色氨酸主要通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway， KP)被代谢，此途径产生多种具有生物活性的代谢产物，参与机体多种生理过程，与抑郁症的发生、发展有密切关系。色氨酸-犬尿氨酸途径及其代谢物水平的改变作为抑郁症的发病机制之一越来越受到广泛关注，本文以该代谢途径为治疗环节，系统梳理抗抑郁中药的相关代谢调控机制研究进展。

1 抑郁症的病理机制及现代抗抑郁药物研究概况

抑郁症的发病机理至今尚未完全清楚。目前研究主要与遗传因素、社会、环境、心理因素、神经生物化学因素有关。关于抑郁症众多假说中，较为公认的包括氧化应激、免疫炎症、KP及下游代谢物水平失衡、单胺类神经递质水平失衡及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱假说等观点。且作为主流观点的单胺类神经递质水平失衡假说认为：5-羟色胺或去甲肾上腺素神经递质系统功能失衡是抑郁症的主要发病原因。

对于抗抑郁药物的研究, 目前主要集中在西药的研发，包括吲哚胺2，3双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO)抑制剂、五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等。这些药物大都只针对某种机制，其作用谱窄，难以形成整体疗效，且西药具有毒副作用大，易形成药物依赖等缺点,使其临床应用受到很大限制[5]。中医药在抑郁症治疗中有着丰富的经验，讲究辨证施治的原则，中药及复方具有多成分、多系统、多靶点的药理学作用，可通过多环节起作用，具有疗效稳定、作用持久、身心整体调治等优势，同时可避免单一环节作用引起的副作用及毒性。因此从中医药中寻找有效抗抑郁方法已经成为抑郁症防治研究的一种重要策略[6]。

传统医学在抑郁症的认识及用药方面都有着大量古文献记载，历代医家多从气郁、肝郁进行论述，认为其病位在肝，涉及五脏，以气机紊乱、五脏气血失调为病机[7]；有的医家则以“脑为元神之府”为理论，提出抑郁症的病位在脑，以脑部病变，脑神失调为病机[8]；也有医家提出，抑郁症的病位主要在肝肾，病机以肝阳亏虚、虚气郁滞，并出现痰瘀等病理产物[9]。历代医家对抑郁症的病因病机及治疗论述颇多，尚未统一。然而不管辨证理论的认识学说有何不同，临床上中药仍是主要的治疗手段，近年来中药抗抑郁的作用机制研究发展较快，其中中药调控色氨酸-犬尿氨酸代谢途径及其代谢物水平的机制研究日益受到重视。

2 色氨酸-犬尿氨酸代谢途径在抑郁症中的治疗作用

研究表明：在炎症状态下，色氨酸-犬尿氨酸代谢途径和抑郁症之间有着密切的联系[10-12]。正常状态下，大部分色氨酸(tryptophan，TRP)在肝脏中被色氨酸2，3双加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase，TDO)酶代谢，这种代谢活动的强弱受控于自身TRP含量的高低，以维持体内 TRP水平的稳定[13]。当发生免疫激活，炎症因子诱导存在于肝外的IDO酶活化，成为KP中降解TRP的第一限速酶。IDO酶是联系炎症和抑郁症的关键因素，在抑郁发病中具有重要作用，是抑郁症多种病理假说的共同调节因子。炎症释放的大量促炎性细胞因子如IFN-α，IFN-γ，TNF-α等可通过炎症信号通路激活IDO、TDO酶，增强TRP分解，使外围TRP水平下降，从而导致穿过BBB供给大脑的TRP量减少。同时，促炎性细胞因子的存在使脑内IDO酶也被过度激活而增强了TRP代谢，TRP代谢增强造成脑内TRP水平下降，并最终导致犬尿氨酸(kynurenine，KYN)及其下游代谢物水平改变[14-15]。

TRP水平下降，使其在脑中的可获得性降低,则5-HT合成减少，这与抑郁的发病密切相关[16-17]。5-HT是由TRP在限速酶色氨酸羟化酶作用下所合成，正常生理条件下，色氨酸羟化酶只有50%左右达到饱和状态，因此,5-HT 合成主要决定于TRP 在脑中的含量[18]。

KYN及其下游代谢物水平的改变，主要表现在KYN、3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxy-L-kynurenine，3-HK)、喹啉酸(quinolinic acid，QA)等下游产物在脑中过剩。大脑内QA的积聚可过度激活神经细胞和星形胶质细胞中的NMDA受体从而产生兴奋性毒性，并引起脂质过氧化和增强氧化应激，导致产生各种细胞因子，这又进一步激活了IDO酶，在KP中产生了恶性循环，使KP及其代谢物水平发生进一步改变[19-20]。虽然KYN被认为有神经保护作用，但是其下游部分代谢产物具有直接神经毒性，如QA、3-HK。KYN及下游一些具有神经毒性的代谢物的积聚可能会导致星形胶状细胞和某些神经细胞的凋亡，从而弱化了小胶质-神经网络的工作，减少神经营养因子的合成，使整个神经系统受到损伤[21]。例如，炎症条件下，外围3-HK水平升高后，就会通过血脑屏障进入脑内产生大量的活性氧化物，造成氧化损伤，导致神经元的程序性死亡[22]。3-HK也可在神经小胶质细胞内进一步代谢为QA。正常情况下QA作为NMDA受体内源性激动剂，与NMDA受体拮抗剂KYNA两者是相对平衡的，KYNA能够有效对抗QA产生的神经毒性；而在应激或抑郁状态下，犬尿氨酸羟化酶的激活，使代谢倾向于3-羟基犬尿氨酸方向[23-24]。QA在脑中积聚则会过度激活NMDA受体，引起大量Ca2+内流，从而造成神经元轴突损伤产生兴奋性神经毒性[25]。并且QA在脑中的积聚还会损害海马体，使海马体萎缩，导致大量的糖皮质激素受体损失，进而导致了HPA轴负反馈调节的缺失，使HPA轴过度激活而加重了氧化应激反应[26-28]。

KP与抑郁症的发生发展紧密相关，协调KP中的关键化合物可能会达到一个良好的抗抑郁效果，近年来的相关研究也表明，一些中药及复方具有抑制IDO、抗炎、抗氧化等活性，从而表现出了改善抑郁症的生物活性。

3 中药调控色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的研究进展

广泛的研究已证实KP参与了抑郁症的病理过程，传统中药及复方也可能通过干预KP而达到抗抑郁的疗效。目前，中药治疗抑郁症已显现优势，但其研究尚处于起步阶段，单味中药治疗抑郁症，主要集中于临床前动物实验研究，而中药复方研究目前主要集中于古方和临床经验用药的发掘，并从中寻找抗抑郁活性成分探讨其构效关系的研究。经文献整理，我们总结了几种可能通过KP而达到抗抑郁效果的中药及复方，为抗抑郁治疗的药物发现以及临床应用提供线索。

3.1 单味药研究

3.1.1 贯叶连翘增加脑内5-HT的含量

贯叶连翘具有清热解毒，收敛止血、利湿之功效，常用于止血、抗炎、治疗妇科病等方面。近年来，贯叶连翘其抗抑郁作用引起了人们的广泛关注。研究发现贯叶连翘提取物对抑郁症的治疗及其5-HT的表达有重要影响。张元[29]等实验表明，贯叶连翘100 mg/kg、50 mg/kg都能明显缩短抑郁模型小鼠的不动时间，改善小鼠抑郁样行为，并猜测可能是通过抑制单胺氧化酶增加神经传导通路上的5-HT含量而发挥抗抑郁作用；司银楚等[30]研究表明，在慢性应激抑郁模型大鼠中，贯叶连翘提取物150、75 mg/kg可显著增加其糖水摄入量，敞箱行为实验走格数与站立数，显著减少跳台逃避实验错误反应的停留期以及明显增强5-HT的水平。炎症导致TRP在脑中的可获得性降低使得5-HT合成减少，从而导致了抑郁，而贯叶连翘可使之得到改善。

3.1.2 石菖蒲抑制KP中NMDA受体过度激活

石菖蒲具有开窍豁痰、醒神益智之功效，研究报道其水煎剂以3.75、7.5、15、30 g/kg的剂量组可以使小鼠悬尾试验和大鼠强迫游泳的不动时间显著缩短，并呈一定的剂量依赖性，但其药理作用比氟西汀要弱[31]；胡霜等[32]在小鼠悬尾实验中，同样发现石菖蒲组不动时间显著缩短，说明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用。这种抗抑郁作用可能是因为石菖蒲抑制了KP中NMDA受体的过度激活，从而产生神经保护作用。

3.1.3 姜黄抗炎、抑制IDO酶过度激活

植物姜黄的根茎中含有一种天然的有效成分姜黄素，它具有抗炎，抗氧化，抗肿瘤，免疫调节，神经保护等多种药理作用，并广泛报道其具有良好的抗抑郁作用。Wang Z等[33]研究表明，通过以50 mg/kg姜黄素干预脂多糖(LPS)导致的抑郁模型，可以显著减少尾悬和小鼠强迫游泳试验的不动时间，且能抑制促炎性细胞因子的产生。Jeong YI等[34]也发现，在小鼠骨髓树突状细胞中，姜黄素可有效抑制INF-γ诱导的IDO的激活，从而抑制KP被促炎性细胞因子过度活化，达到抗抑郁的疗效。

3.1.4 人参抗炎、抑制IDO酶过度激活

人参作为一种天然的抗抑郁植物药其研究越来越受到重视。人参总皂苷是它的主要活性成分。Kang等[35]研究表明，通过200 mg/kg的人参总皂苷干预LPS诱导的抑郁行为模型，使用强迫游泳试验、悬尾试验和蔗糖水偏好试验进行评估，发现可以显著减轻抑郁行为。进一步研究显示，人参总皂苷能显著减少LPS诱导大脑内5-HT与TRP逆转增加，抑制KP中IDO酶的活性及降低各种促炎性细胞因子的mRNA水平。

3.1.5 淫羊藿抗炎、抑制IDO酶过度激活

淫羊藿总黄酮是淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷是其主要的活性单体，对多种典型的抑郁症模型都显示出了抗抑郁作用。黄世敬等[36]表明，淫羊藿苷在多种抑郁大鼠模型中可能通过调节HPA轴和改善炎症状态达到抗抑郁目的。Pan Y等[37]研究还发现35 mg/kg的淫羊藿苷具有抗炎作用，能够抑制前炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-2等的释放，能有效缓解抑郁症状。这种治疗机制可能抑制了KP中促炎性细胞因子对IDO酶的激活。

3.2 复方研究

传统中医药遵循辨证施治的原则，相关文献统计，发现抑郁症常见证候的类型是肝气郁结，心脾两虚，肝郁脾虚，肝肾阴虚等，目前在抑郁症中药复方治疗中，也多依据抑郁症常见证候的类型，进行相应的辨证治疗[38-39]。一般采用复方进行治疗，其特点在于化学成分的多样性及药理作用的多靶点性，可通过多环节起作用，具有协同效应。

中药复方多依据抑郁症常见证候类型，进行相应的辨证治疗，多以肝肾并补、疏肝养肝、益气养血为法辨证施治，并已取得了一定的临床疗效。中药复方对抑郁症的治疗也可能通过干预了KP途径而达到抗抑郁疗效。

3.2.1 柴胡疏肝散增加脑内5-HT含量及抑制IDO过度激活

柴胡疏肝散是疏肝解郁的中药代表方，此方具有调和气血，化痰解郁，镇惊安神之功效，在临床上应用广泛，尤其对于抑郁症的治疗，被认为是最适合的古方之一。林冰[40]等用加味柴胡疏肝散治疗抑郁症30例，有效率83.3%。董海影等[41]研究发现2 ml/kg的柴胡疏肝散对慢性不可预见性应激(CUMS)刺激制造的抑郁症模型产生显著抗抑郁疗效，其内在机制可能是通过下调HPA轴功能从而抑制IDO酶过度激活；并下调Bax、上调Bcl-2蛋白的表达，抑制神经细胞凋亡，保护了神经细胞。孟海彬等[42]采用小鼠强迫游泳、悬尾、5-羟基色胺酸(5-HTP)诱导甩头等抑郁动物模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁疗效，发现它能显著缩短小鼠游泳不动时间，能增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数，表现出较强的抗抑郁作用，并猜测这种抗抑郁作用可能与与阻断中枢5-HT、NA等单胺类递质的重摄取息息相关。

3.2.2 逍遥散增加脑内5-HT含量

逍遥散是由柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、甘草组成，具有疏肝解郁、健脾和营、养血调经之功。彭希等[43]发现，针对CUMS制造的小鼠抑郁模型，用逍遥散水煎液30 g/kg灌胃给药4周后，可通过干预BDNF/CREB信号途径的关键分子的表达，增加脑内5-HT含量而达到一个抗抑郁疗效。徐志伟等[44]采用自主活动、小鼠悬尾实验及强迫游泳等动物性实验，观察到逍遥散和丹栀逍遥散两方均有较好的抗抑郁疗效，但其具体作用机制还有需进一步研究。

3.2.3 越鞠丸增加脑内5-HT含量及降低血浆皮质酮含量

越鞠丸出自金代朱丹溪的《丹溪心法》，是治疗郁证代表方。研究发现它能有效改善抑郁症模型小鼠自主活动减少、易受激惹等表现，其治疗抑郁症的机理与升高抑郁症模型小鼠脑组织中的5-HT含量，降低血浆皮质醇含量有关。还有研究认为它也可能是通过增加海马脑源性神经营养因子的表达而发挥其抗抑郁作用[45-46]。

3.2.4 归脾汤增加脑内5-HT含量

从传统中医学的角度，心脾两虚是抑郁症常见的一种证候类型，而归脾汤是养心健脾的代表法，临床上广泛用于抑郁症的治疗。李东阳[47]用归脾汤合并认知疗法治疗伴有自杀意念的抑郁症86例，总有效率为86.95%。朱晨军等人[48]观察归脾汤对心脾两虚型抑郁症患者的疗效，研究发现归脾汤可显著改善心脾两虚型抑郁症其抗抑郁效果与西药氟西汀相当，但比氟西汀不良反应少，起效早，其内在机制可能是通过增加患者脑内5-HT和去甲肾上腺素含量。

3.2.5 百合地黄汤调节HPA轴

百合地黄汤来自张仲景的《金匮要略》是古代医学治疗百合病的常用方。而百合病的症状与现在医学上的抑郁症症状比较相似，故临床上常用百合地黄汤及其加减方治疗抑郁症。管家齐等[49]研究者观察百合地黄汤对小鼠孤养加慢性温和不可预知应激抑郁症模型的影响，发现百合地黄汤组与模型组相比，能使小鼠体重增长，表现出显著对抗抑郁刺激，其内在机制可能与调节HPA轴功能紊乱有关。陈微等[50]人用百合地黄汤治疗脑卒中后抑郁症40例，并与西药帕罗西了对照，结果分析两者疗效相当，得知百合地黄汤能有效地改善其抑郁障碍，同时也加速抑郁症患者神经功能的康复。

4 小结

犬尿氨酸通路是色氨酸代谢的主要途径，与抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏症等神经退行性疾病的发生、发展有着密切联系。内源性KP代谢产物的稳态维持是恢复抑郁症患者的重要条件。因此干预色氨酸-犬尿氨酸代谢途径是抗抑郁药物的机制之一。整理近年来的研究进展，已证实抗抑郁中药单味药及复方可通过该途径多靶点、多环节地预防或纠正KP代谢产物紊乱从而延缓抑郁症的病理进程。调控色氨酸-犬尿氨酸代谢途径可以作为抗抑郁药物筛选途径之一。随着抗抑郁中药活性成分的不断发现，细胞及动物模型的完善，抗抑郁中药的研发将有更广阔的发展前景。

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