绝经后女性甲状腺激素水平与冠状动脉粥样硬化相关性的研究进展

吴 燕,李晓微,冯朝辉,何 敏

(吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)

绝经后女性甲状腺激素水平与冠状动脉粥样硬化相关性的研究进展

吴 燕,李晓微,冯朝辉,何 敏*

(吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)

绝经是女性随着年龄增长，卵巢功能衰退，雌激素分泌缺乏的自然进程。在绝经前，与男性相比，女性的雌激素可通过改善血脂和载脂蛋白代谢，调节冠状动脉的舒缩反应及减缓血管紧张素转换酶 (ACE)的活性而对血管内皮细胞起保护作用，心血管疾病(CVD)的发病率较男性明显低[1]。而绝经后，雌激素、雌二醇/孕酮、雌二醇/睾酮比值明显下降，血脂异常、内皮细胞功能紊乱等相继发生，动脉粥样硬化的进程加速，心脑血管疾病包括冠心病(CHD)和中风的发病率和死亡率较绝经前剧增[2]。

甲状腺激素的生理涉及人体多种系统的功能，许多非甲状腺疾病对甲状腺激素的分泌及代谢产生影响，机体处于特殊病理状态时常常会通过多种途径影响甲状腺激素的水平。研究表明，绝经后女性雌激素下降，对甲状腺结合球蛋白的清除减少，普遍存在甲状腺功能的紊乱[3]。而甲状腺激素可通过影响血脂代谢[4]和损伤内皮细胞[5]对动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的过程产生影响。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是近年来提出的一个新概念，是AS导致的缺血性或内皮功能障碍-炎症性的各种临床疾病，包括严重危害人类生命健康的CHD、脑卒中、糖尿病、颈动脉-主动脉-肾动脉-四肢动脉等各种常见的ASCVD，其传统的危险因素包括老龄、高血压、高脂血症、高血糖、抽烟、肥胖代谢综合征、家族史和不良生活方式等，目前新的危险因素不断被提出，如脉压差、尿酸、同型半胱氨酸、TSH、C-反应蛋白(CRP)等，但不同的研究，差异较大，关于甲状腺激素水平变化对AS的影响仍存在争议。那么，TSH及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、反-3碘甲状腺原氨酸(rT3)究竟扮演着什么样的角色呢？在绝经后女性的AS进程中是否起到了“推波助澜”的效果？本文旨在阐述绝经后女性这一特殊群体甲状腺激素水平的变化特点，并进一步评价这个潜在新型危险因素在AS进程中的作用，分析TSH与冠状动脉狭窄严重程度的相关性。对临床上在诊治CHD及相关疾病时是否加强甲状腺激素水平的检测做出指导。

1 甲状腺激素水平与AS的形成机制

血清甲状腺激素水平主要受下丘脑-腺垂体-甲状腺功能轴、自身调节及自主神经等方面的调节。患者机体往往处于应激状态，体内儿茶酚胺及糖皮质激素升高，可使下丘脑、垂体功能减退，TRH、TSH分泌减低，进一步导致T3、T4下降。心脏是甲状腺激素的重要靶器官之一，T3、T4可直接或间接地刺激心肌蛋白的合成，增加心肌收缩力，并增加心脏和血管对肾上腺素的反应性，使心肌β受体上调，血液循环中去甲肾上腺素的水平降低，外周血管阻力降低。甲状腺功能紊乱还通过多种途径导致脂质代谢紊乱、血管内皮细胞功能障碍等，促进ASCVD的发生与发展，其中脂质代谢异常是AS形成的主要危险因素，TSH 可通过以下两种途径影响血脂代谢:①TSH作用于肝细胞膜上的 LDL受体，造成LDL依赖受体的降解途径受损，引起血LDL-C和apoB水平升高；②影响肝细胞合成TC过程中的限速酶HMG CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶的表达，使TC合成增加[4]。同时TSH可造成血管内皮细胞的损伤，包括加重氧化应激反应直接损伤血管内皮细胞[5]及诱导血管内皮细胞相关因子的表达[6]，使NO、PGI2等内皮依赖性舒张因子表达水平降低，而内皮-1、PAI-1等内皮依赖性收缩因子表达水平增高。血管内皮损伤是AS发生的始动和关键因素，在脂质代谢异常等危险因素作用下，一方面单核细胞和巨噬细胞迁移、增殖和分化，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹，另一方面血管平滑肌细胞从中层迁移至内膜并增殖，吞噬脂质成为泡沫细胞，最终导致AS的发生。

2 TSH水平与AS的临床相关性

TSH是目前所知的最可信的诊断甲状腺疾病的指标。现临床上一般用血清TSH水平结合症状、体征来诊断甲状腺疾病。SWAN[7]研究结果显示女性从42岁到52岁这十年间，血清TSH水平将升高9.4%，据统计年龄每增加5岁，TSH水平将增加3.5%。亚临床甲状腺功能减退(SCH)是一种常见的亚临床疾病,主要诊断依据是血清TSH水平增高,而血清FT3、FT4正常，它主要不良后果是发展为临床甲状腺功能减退和促进ASCVD的发生。一项横断面研究[8]指出SCH是绝经后女性发生AS和心肌损伤的一个重要危险因素，SCH患者发生动脉粥样硬化和急性心肌梗死(AMI)的风险增高，研究还发现，SCH患者还与外周动脉疾病发病率增高相关，纳入的患者TSH呈现一个持续的、非线性的血清胆固醇与TSH水平的升高，结果表明，升高的血清TSH可能通过增加胆固醇水平，成为老年女性外周动脉疾病发展的危险因素之一。Weiss[9]等研究发现SCH患者易发生AS，且在TSH>10 mIU/L时更显著，TSH水平与AS存在明显的相关性。MCquade[10]等分析显示SCH是CHD和AMI事件发生的危险因素，并认为合并CHD的SCH的患者予以甲状腺素替代治疗是有效的。Rodondi[11]通过对MEDLINE从1966到2005年荟萃分析，对纳入的14个样本进行观察性分析，研究表明，SCH将增加CHD的患病风险，两者之间存在密切联系，但甲状腺素替代治疗是否降低CHD的发病率尚不能确定。上述研究从临床结果证实了TSH与AS之间的相关性，但用甲状腺激素替代治疗SCH的有效性仍存在争议。

3 FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值与AS的临床相关性

T3是甲状腺激素的活性部分，其生理活性是 T4 的 3-4 倍。rT3无明显生物活性。95%由T4在外周组织经5'-脱碘酶降解转变，在血液中含量甚微，在血液中浓度变化与T3、T4维持一定比例，尤其与T4变化一致。一般来说，T4向T3转变代表生物活性升级，而T4转变为rT3则失去活性，故T4向T3或rT3转变是甲状腺激素代谢的重要调控点。研究[12]表明T3可直接作用于内皮细胞导致血管舒张。随着外周血管舒张，体循环压力的下降，有效的动脉充盈压降低，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统分泌增加，Na+和水的重吸收增加，最终血容量增加。

甲状腺功能亢进患者主要表现为全身血管阻力降低，静息心率、左室收缩力、射血分数、血容量增加，心输出量总体增加。甲状腺功能减退患者的血流动力学改变与甲亢患者相反，通常的症状是心动过缓，射血分数、血容量减少，心输出量总体减少。虽然甲减较甲亢临床症状轻，但它加速AS的作用更显著。Auer[13]等研究显示，胸痛患者 FT3相对较低组的多支血管病变发生率更高，而且发现，FT3与多支血管病变的关系较 TSH与之关系更密切。Passion[14]等相关研究证实低FT3和高BNP对重度心衰患者的长期病程具有预测价值。FT3是甲状腺激素中与心衰最相关的指标，且与心衰的严重程度密切相关。有研究发现[15]FT3与20-30%已明确诊断的心衰也存在相关性，其中58%是重度心衰患者，进一步证实了低T3更常见于NYHA分级Ⅲ-Ⅳ的患者。Friberg[16]认为重度心衰或AMI的患者对甲状腺激素水平的波动显示出更强大的反向调节效应，如FT3在AMI发生的前6 h和急性期24-36小时后出现下降，约12周的时候恢复至正常水平。相关研究[17]证实,AMI患者的FT3与左心室舒张功能、严重心血管事件及患者冠状动脉病变严重程度相关，提示对于AMI患者，检测 FT3水平可很好的评估冠状动脉病变严重程度。Brozaitiene等[18]最新研究显示年龄、NYHA分级、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是全因死亡率的独立危险因素，且HYHA分级、NT-proBNP、FT4、FT3/FT4比值是CVD死亡率的主要预测指标，分组患者结果显示低FT3/FT4比值组较对照组发生AS的程度更重，发现下丘脑-垂体-甲状腺轴、炎症因子和NT-proBNP水平与预测急性冠脉综合征(ACS)患者的心肌重构有着明确的关系，且FT4、FT3/FT4比值和NT-proBNP是ACS患者远期生存率的预测指标。

相关研究还发现心绞痛患者组中不稳定性心绞痛(UA)患者的FT4变化最明显。在发生AMI或UA时，患者通常表现为血清FT4降低和 rT3升高，且血清FT4降低及rT3升高的程度与疾病的严重性呈正比。其机制可能为:①在心肌缺血、缺氧应激情况下，体内儿茶酚胺和皮质醇反应性增多，组织缺氧或营养物质缺乏，5'-脱碘酶活性受到抑制，使体内T3转化减少且清除增多；②甲状腺激素受体的改变：甲状腺激素的生理功能有赖于与细胞核受体结合，从而调节特殊基因的表达。AMI或UA患者核受体密度显著增高，与T3亲和力增加，血清T3降低；③适应性反应：机体自身可通过降低T3水平，促进心肌细胞某些功能蛋白( 如2A因子、Na+-K+-ATP酶、受磷蛋白等)的分泌 ，使机体维持最低代谢需求，有利于能量储备和保持细胞的完整性。研究发现，AMI患者经治疗后心功能恢复正常者，T3、T4恢复正常，而心功能Ⅱ-Ⅳ级者，心功能越差，T3、T4下降越明显，因此，持续监测血清 T3、T4水平，对评估AMI患者心功能损害程度有较大的临床意义。

4 正常水平的甲状腺激素与AS的临床相关性

甲状腺功能紊乱已被证实是ASCVD的独立危险因素，那么，正常值范围的甲状腺激素是否与心血管事件发生相关呢？Park[20]等对2205名甲状腺功能正常的绝经后女性进行了横断面研究，正常高值范围的TSH(2.48-4 mIU/L)与代谢综合征存在强相关性[OR=1.95)，随着TSH水平增高，高血压、糖尿病、血脂异常的发生率均增高。Ruhla[21]通过对甲状腺功能正常的1333名进行研究，结果显示，在正常值范围的TSH(2.5-4.5 mIU/L)，高限值组较低限值组，患者伴有更高的TG，而TG是参与AS的形成主要因素，最终加速了ASCVD的发生、发展。Jung[19]等研究了正常甲状腺功能与UA之间的联系，结果显示：即使在正常值范围内提高FT4的水平，也会增加发生CVD的危险因素。Seung[22]等人的最新研究：纳入对象需年龄>40岁，近12个月内停经的女性，卵泡刺激素(FSH)≥40IU/L，TSH、FT4处于正常范围。排除有吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、CHD和接受雌激素替代治疗的人群，经过严格筛选后纳入受试者247名，收集受试者的身高、体重，计算身高质量指数(body mass index,BMI),记录血压，检验血糖(GLU)、CRP、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、TSH和FT4等血清指标。用64排CT断层扫描判定受试者的冠状动脉是否存在粥样硬化斑块或管腔狭窄程度。校正相关因素后，运用多种线性回归分析，经过专业的统计学处理后发现，年龄和TSH与冠状动脉粥样硬化的风险性成正比(OR1=1.107,P1=0.011；OR2=1.303,P2=0.031)，HDL-C的增加将降低AS的发生率(OR=0.959,P=0.027)。研究认为TSH水平可以作为预测甲状腺功能正常的绝经后女性冠状动脉粥样硬化的血清标志物，年龄和TG与TSH水平呈正相关，HDL-C与TSH呈负相关，也就是说随着年龄的增长，TG和TSH 水平的增高，HDL-C水平的下降是冠状动脉粥样硬化的风险增高。研究[21]还发现甲状腺功能正常的绝经后女性的低密度的LDL微粒在增加，多种因素叠加加速了AS的进程。

众所周知，ASCVD仍是威胁人类健康的主要疾病之一，绝经后女性生理、心理发生着巨大改变，成为ASCVD的易患人群，目前关于这类疾病的预防仍以传统的危险因素为主，本文通过查阅近年来的国内外相关研究回答了新型危险因素-甲状腺激素水平与AS的相关性，发现TSH、FT3、FT4、rT3、FT3/FT4比值与AS密切相关，随着TSH增高、FT4降低、rT3升高及FT3/FT4比值降低，冠状动脉病变程度加重，心脏功能亦呈下降趋势。但上述的研究存在局限性，首先，大部分研究是各机构临床资料的回顾性研究，缺乏前瞻性。其次，研究纳入的样本来自于单一的医疗机构，受试对象较单一且分散，纳入对象缺乏随机性。另外，饮食文化的地域差异等因素也不可忽视，如我国的东北地区、南北朝鲜人长期喜好使用腌制类食品，这种高碘盐的摄入可抑制蛋白水解酶，减少甲状球蛋白的分解，从而抑制甲状腺素的释放。因此上述的结果要临床的广泛应用仍需要更大量的临床证据。但对于绝经后女性这一特殊群体意义是明确的。今后可在冠状动脉粥样硬化的人群中进行前瞻性干预研究，进一步明确甲状腺激素水平与冠状动脉粥样硬化的相关性，对临床工作给予指导。

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2016-11-29)

*通讯作者

1007-4287(2017)10-1856-04