脂肪细胞因子在减重手术后变化的研究进展

刘梦扬，王 清

(吉林大学中日联谊医院 内分泌代谢科，吉林 长春130033)

脂肪细胞因子在减重手术后变化的研究进展

刘梦扬，王 清*

(吉林大学中日联谊医院 内分泌代谢科，吉林 长春130033)

随着人们生活水平的提高，肥胖和糖尿病已经成为当代社会的普遍问题，它大大增加了心血管、代谢性及炎症性疾病的发病风险。脂肪组织分泌的多种脂肪细胞因子，在调节血糖、胰岛素抵抗和全身炎症状态中起到重要作用。作为治疗肥胖和糖尿病的有效手段之一，减重手术已经被越来越多的专家和患者所接受。本文对肥胖合并糖尿病患者减重手术前后，脂肪细胞因子在循环及脂肪组织中表达情况的变化予以综述，期望在不久的将来，发现更多基于脂肪因子的治疗肥胖及糖尿病的新疗法。

1 减重手术及脂肪细胞因子的传统定义

糖尿病是一种以胰岛素分泌不足和(或)胰岛素抵抗为主要病因，高血糖为主要特征的复杂代谢性疾病。据WHO预测，2030年全球糖尿病患者可达3亿人。肥胖通常指身体质量指数(BMI)大于30 kg/m2或腰围周长大于94 cm(男性)，80 cm(女性)。肥胖与心血管疾病、血脂异常、睡眠呼吸暂停综合征、不育症等多种疾病密切相关。其中，肥胖与糖尿病关系更为密切，病态肥胖患者发生糖尿病的相对风险为男性>5%，女性为8%-20%。此外，与正常体重个体相比，肥胖个体的死亡风险增加了50%-100%，其生活质量也大大降低[1]。对于大多数肥胖者来说，单纯的控制饮食、加强运动和改变生活方式，并不能达到理想的减重效果[2]。通过外源性减重手术的方法促使其体重减轻和机体代谢环境的改善，或许是更合理的选择[3]。研究表明，大多数患者在减重手术后代谢情况显著改善，腹腔镜胃转位术后1周便可有血糖的降低[4]，术后2年时2型糖尿病缓解率高达70%。目前为止，减重手术治疗糖尿病已经得到越来越多的学术组织、医务工作者和百姓的认可。

减重手术主要分为4种：腹腔镜胃转位术(Laparoscopic Roux-en-Ygastric bypass,LRYGB)、腹腔镜袖状胃切除术(Laparoscopic Sleeve gastrectomy,LSG) 、腹腔镜可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric band,LAGB)和腹腔镜胆胰分流-十二指肠转位术(biliopancreaticdiversion,BPD-DS)。其中，近年来临床应用最广泛的是LRYGB和LSG。

脂肪组织(Adipose tissue，AT)不仅是能量存储和释放的部位还是复杂的内分泌器官，脂肪细胞、脂肪前体细胞、内皮细胞、免疫细胞等均有助于代谢物、脂质和生物活性肽的释放[5]。这些细胞因子，也称为脂肪细胞因子，由脂肪细胞和(或)基质血管特别是巨噬细胞分泌，具有调节脂肪形成及代谢、免疫细胞向脂肪组织迁移等生物学活性，与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病密切相关[6]。肥胖是低度、慢性的全身炎症状态，与脂肪细胞的肥大和增生、脂肪组织的膨胀、脂肪细胞因子的调节密切相关[7]。减重手术后，一些细胞因子的变化、全身炎症水平的降低对术后血糖的调节、胰岛素抵抗的缓解有重要意义。

2 抗炎脂肪因子在减重手术后的变化

研究表明，肥胖患者存在较低水平的抗炎脂肪因子，现介绍几种抗炎脂肪细胞因子在减重手术后的变化情况。

2.1脂联素

脂联蛋白是一种含有244个氨基酸的大小为30kDa的蛋白质，几乎均由脂肪细胞产生，通过靶细胞上脂联素受体AdipoR1和AdipoR2介导发挥作用[8]。具有改善胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌、抗炎、抗细胞凋亡及减轻体重的作用[9]。

研究发现，减重手术似乎改善了血液循环中的脂联素水平，在长期随访研究中更为明显。在短期随访中，循环脂联素水平变化不明显。Lima[10]等人发现20名妇女行LRYGB术后1个月时血清脂联素水平较基线有所升高，但没有统计学差异。与之类似，Sdralis[11]等发现31名患者行LSG术后1个月和3个月时血清脂联素升高水平也无统计学差异。然而，Dillard[12]和Alfadda AA[13]在术后3个月时得到了阳性结果。为期6个月左右的中期研究的实验结果趋于一致。尽管Lima[10]的研究结果仍是阴性，但Haluzikova D[14]等对17名肥胖妇女LSG术后6个月时的随访结果证实循环脂联素水平升高。与之结果一致，Bradley[15]等在研究中证实，20名非糖尿病但肥胖合并胰岛素抵抗患者LAGB或LRYGB术后4-6个月即体重减轻达到20%时，血清脂联素水平明显改善，且手术组间无差异。多项对术后12个月及以上的随访显示，血清脂联素水平显著增加[10,11,14,16,17]。以上研究证实减重手术类型对血清脂联素水平影响不大，体重及脂肪的下降水平起了关键作用。当然，脂联素术后短期的变化仍需要进一步观察及记录。

关于术后皮下和内脏脂肪中脂联素表达情况的研究不是很多。Chen[16]等人研究显示，LRYGB术后19个月与基线水平相比，皮下脂肪中脂联素mRNA水平没有明显变化，而在网膜脂肪中显著升高。在另一项研究中，对40名患者胃分流术(gastric bypass surgery，GBS)后随访19个月，尽管血清脂联素水平与基线相比显著增加，但同一时间点，术前和术后网膜及皮下脂肪组织中脂联素mRNA表达差异无统计学意义[17]。Haluzikova D[14]发现术后12、24个月时，皮下脂肪中脂联素的mRNA水平增加显著。总体来说，在长期随访中，多数研究结果都证实减重手术对皮下脂肪中脂联素基因的表达有促进作用。一些实验结果的差异与样本量及研究方法不同有关。

2.2白细胞介素-10(IL-10)

IL-10是由脂肪细胞和M2巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子，具有抑制IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等炎症因子的产生及增加抗炎因子IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的作用[18]。

有报道称，和非肥胖妇女相比，肥胖妇女的IL-10循环水平及脂肪组织中基因表达均升高[17]。Dillard[12]等人发现LRYGB后3个月时循环IL-10水平没有显著改变。Bradley[15]等检测了非糖尿病但肥胖患者的腹部SCAT中IL-10基因的表达，结果显示在LAGB或LRYGB后4至6个月体重减轻20%时，基因表达显著增加，且手术类型对结果没有影响。减重手术对IL-10循环水平及AT基因表达情况的影响证据尚不充足，需要进一步的研究。

2.3网膜素

网膜素是一种主要在内脏脂肪中表达，具有胰岛素敏感作用的抗炎因子[5]。其循环和基因表达水平与胰岛素水平、BMI负相关。

Lapointe[19]等报道，在BPD-DS手术后1天、5天、6个月和1年时，血浆网膜素水平明显高于术前基线水平。与之结果类似，M.URBANOV[20]等报道，LSG术后6个月到2年期间，血清网膜素水平显著增加并持续上升。与循环水平不一致的是，术后6、12、24个月时SCAT中网膜素基因表达较基线值均下降，术后12个月时最显著。总之，对于大多数患者来说，减重手术很可能调整了肥胖合并2型糖尿病患者网膜素的分泌情况，但其术后的变化究竟与何种因素相关性最大，仍需要进一步研究来阐明。

3 促炎脂肪因子在减重手术后的变化

大多数肥胖患者存在促炎脂肪细胞因子的上调。其中，对瘦素、TNF-α、C反应蛋白的研究较为广泛且明确，在此不一一赘述，现介绍几种新发现的促炎脂肪因子在减重手术后的变化。

3.1白细胞介素-6(IL-6)

IL-6是一种由单核细胞、脂肪细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的促炎介质[18]。其中1/3来源于内脏脂肪细胞。IL-6参与慢性炎症，其循环水平与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关。

术后短期内循环IL-6的改变缺乏一致性。Mario Kratz[21]研究显示患者LRYGB后2周，当体重降低约7%时，血清IL-6浓度没有明显变化。在LRYGB和LSG术后1个月时，Lima[10]和Sdralis[11]发现血清IL-6水平也没有明显降低。在LRYGB术后3个月随访时，尽管仍有一部分阴性结果[11,12]，但Maarten Hulsmans[22]观察到LRYGB术后血清IL-6浓度显著下降。Raffaella Cancello[23]在术后3、6、12个月时，发现IL-6较基线均降低。Carvalho BM[24]在术后6个月时也得到了相同的结果。然而，Lima[10]直到术后12个月时才发现其有所下降。LindegaardK K[25]最近的一项研究也得到了相似的结果。由此可见，IL-6在术后长期随访中，较基线水平下降的趋势更为明显。

术后皮下脂肪中IL-6表达情况变化的研究结果不太统一。Amine Toubal[26]等报道，20名患者LAGB后6个月时，腹部SCAT中IL-6基因表达显著降低。然而，Pardina[27]等在RYGB后6、12个月的随访结果为阴性。这些结果的不一致，可能是样本量不足造成的。

3.2抵抗素

抵抗素主要由外周血单核细胞(PBMC)分泌，与腰围、臀围、腰臀比、身体肥胖指数、内脏脂肪指数等反映中枢/内脏肥胖的指标正相关，但与BMI之间的相关性不大[28]。

减重手术对血清和脂肪组织中抵抗素水平的影响是不确定的。Alfadda[13]等对7名患者行减重手术(LRYGB和LSG)后4个月的循环抵抗素水平进行检测，没有发现统计学差异。Moschen AR[29]等发现LAGB术后6个月时血清抵抗素水平有所增加，但在12个月时又降到基线水平之下。Marantos G[30]在术后12个月即体重减轻超过10%时，血清抵抗素水平显著降低。然而，Haluzikova D[14]等对17名肥胖妇女LSG术后6、12、24个月随访时发现血清抵抗素没有变化，在术后12、24个月时发现腹腔SCAT抵抗素mRNA表达显著降低，这可能与AT功能的改善有关。由此可见，抵抗素与减重手术间的关系需要进一步的研究来探究。

3.3内脂素

内脂素是由内脏脂肪组织中的脂肪细胞产生，能够诱导IL-6、TNF-α、CRP介导炎症反应的B细胞集落刺激因子，具有促炎作用[31]。

Teresa Auguet[31]对35名糖尿病合并肥胖及非酒精性脂肪性肝病患者的血清内脂素进行检测发现，与对照组相比，肥胖组明显升高。其中，肥胖组中，糖尿病患者较非糖尿病患者也明显升高。对于减重手术后血清内脂素变化的研究结果差异较大。Eugeniusz Wroblewski[32]观察到，42名肥胖患者减重手术 (LABG:n=10; LSG:n=32)后50-54周时，随着体重的减轻，内脂素水平较治疗前基线水平显著升高。Lima[10]等发现LRYGB后1、6、8和12至15个月时，血清内脂素与基线相比没有显著变化。

对于术后SCAT中内脂素mRNA表达情况的研究较少。Trachta P[33]通过对肥胖但不伴糖尿病的妇女LSG后6、12或24个月随访发现，SCAT的内脂素mRNA表达没有明显改变。由此看来，我们急需进一步的研究来评估减肥手术对内脂素的影响。

3.4视黄醇结合蛋白4(RBP-4)

RBP-4是由肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞分泌的血液中视黄醇的特异性转运蛋白，在内脏AT中较高水平表达，是较新的促炎脂肪因子之一[34]。膜葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的浓度降低能刺激脂肪细胞向循环中释放RBP-4。RBP-4能抑制骨骼肌细胞中胰岛素介导的信号通路，进而导致胰岛素抵抗。

Gomez-Ambrosi[35]等对21名患者的随访研究表明，在LRYGB术后4、8个月时，脂肪量降低大于20%的患者血清RBP-4水平较基线显著下降，术后15个月时，反而较基线水平没有明显变化。Mia Ju llig[36]观察了15名患者在行减重手术(LRYGB:n=8，LSG:n=7)术前3天及术后3天时血清RBP-4的变化，发现术后3天时LRYGB组的血清RBP-4便明显下降，这可能与胰岛素抵抗的缓解相关。Agnieszka Siejka[37]检测了14名患者术后3、6、12、24个月时血清RBP-4水平，与基线相比无明显差异。其中8名患者随访至术后36个月，6名患者随访至48个月，均没有明显改变。RBP-4作为一种新的炎症因子，关于其促炎作用及减重手术后血清和脂肪组织中如何变化的研究结论尚不充足，需要大样本量的进一步研究。

3.5单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)

MCP-1是第一个被发现且研究最为广泛的人类CC趋化因子之一，由脂肪细胞和M1巨噬细胞分泌，可以将单核细胞从循环诱导至脂肪组织中发挥作用。肥胖及糖尿病患者的内脏和皮下脂肪组织及血清中CC趋化因子及其受体(如MCP-1和CCR2)的基因表达和浓度较高[5]。

Stine Brinklov Thomsen[38]研究发现，10名肥胖合并糖尿病的患者行LRYGB后1周及1年时血清MCP-1浓度明显下降。Lima[10]等发现LRYGB后1个月时，血清MCP-1没有明显变化，6-8、12-15个月时，下降较明显。Valerie G.Sams[39]发现25名患者减重手术(LRYGB:n=20，LAGB:n=5)后2周和6个月时血清MCP-1呈下降趋势，但没有统计学差异。

对于术后SCAT中CCL-2mRNA表达情况的研究较少。Trachta P[33]通过对肥胖但无糖尿病的妇女LSG后6、12和24个月跟踪随访发现，SCAT中的CCL-2的mRNA表达没有明显改变。对于减重手术后脂肪组织中基因表达情况的改变及与循环水平变化的一致性，需要更多的研究来探讨。

4 结论

我们总结了脂肪细胞因子在减重手术后不同时间点的变化。总的来说，减重手术可以降低促炎因子的循环浓度和脂肪组织中的表达，也能增加一些抗炎因子相应的表达。这些有益作用在术后短期随访时不太明显，但在长期随访中研究结果趋于统一。部分结果的不一致性，与研究样本的收集方法、样本数量、随访时间、术前基线水平等有一定相关性。内脏脂肪能更好的预测脂肪组织的功能和代谢状态，对炎症因子变化的研究更有意义。然而，可能是有创性的原因，术后长期、大样本的随访是很困难的，需要更加深入、透彻的研究来揭开这些疑团。

基于脂肪因子治疗肥胖及相关疾病的药物研发已经进入临床研究阶段，例如，利用瘦素、成纤维细胞生长因子21(FGF-21)、DPP-4等作为药物治疗的靶目标因子[5]。对于那些新发现的脂肪因子，我们急需进一步深入、全面的研究，从而开展基于脂肪因子的治疗肥胖及糖尿病的新疗法。

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2017-05-13)

*通讯作者

1007-4287(2017)10-1849-05