肠道菌群与内分泌自身免疫病

陈 雨，郑少雄

(天津医科大学第二医院 内分泌科,天津300211)

肠道菌群与内分泌自身免疫病

陈 雨*，郑少雄

(天津医科大学第二医院 内分泌科,天津300211)

肠道菌群作为调节人体内环境的一个重要因素，影响着宿主的营养、代谢及免疫，在肥胖、糖尿病、代谢综合征和非酒精性脂肪肝，桥本氏甲状腺炎等内分泌代谢自身免疫疾病中都有着非常重要的作用。本文针对此问题作一综述。

1 肠道微生态菌群

肠道不仅仅有消化，吸收功能，它还是人体内最大的微生态系统及免疫器官，也是人体最大的排毒器官。正常成人的肠道细菌总重量约为1-2 Kg，包含500-1 000种不同的种类，细菌总量是人体自身细胞的10倍，其编码的基因数量至少是人体自身基因的100倍。肠道细菌主要有拟杆菌属，梭菌属，乳杆菌属，大肠埃希菌属和双岐杆菌属等，绝大多数为厌氧菌。大量数据证实，肠道中的细菌98%可归入以下4门，厚壁(64%)，拟杆(23%)，变形(8%)，放线菌门(3%)[1]。然而，肠道中除了各种细菌外，还有各种真核生物，病毒等等。因此，可以认为人体是由庞大的真核细胞和原核细胞共同构成的复杂超级生物体[2]。但目前对于一些病毒和其他相关种属，如产甲烷的古生菌的研究较少[3-5]。

此外，肠道微生物群是一个动态变化的“器官”，饮食结构、运动、抗生素使用、压力、分娩方式、甚至进餐次数等均能影响其结构。有研究显示，将抵抗素分子β剔除小鼠和抵抗素分子β野生型小鼠的标准餐换为高脂餐后，两者的肠道菌群结构和功能变化相同，说明饮食的改变对肠道菌群结构变化起决定作用。

2 肠道菌群与免疫系统

肠道是微生物与宿主免疫系统相互作用的主要场所，其组成的改变与自身免疫病和肥胖的发病机制有关[6-9]。Flin HJ等研究显示健康个体，特别是婴儿中的肠道菌群具有巨大的差异[10]，但在人类后续的生命中这种肠道菌群的差异变得越来越小[6]。越来越多的研究表明，肠道菌群在肠道的发育，营养以及功能性的免疫系统发育中起到必不可少的作用[6,10,11]。

许多研究已证实，改变肠道菌群的发育或组成可能会扰乱微生物群和宿主免疫系统之间的相互作用，也因此会导致慢性炎症如炎症性肠道等疾病[12,13]的发生。为了保证肠道微生物处于可控状态并维持肠道稳态，宿主必须维护控制细菌生长和组成的免疫机制。其中，上皮细胞在肠道的免疫系统中起到了核心关键作用[14,15]。模式识别受体(PRRS),如TLRs,NLRs的表达与细菌表达的分子模式相互作用，这种分子模式被命名为微生物相关分子模式(MAMPs)，PRRs 和 MAMPs之间的相互作用导致了抗炎因子和细胞因子的上调，从而能够调动机体的免疫细胞开始适应性免疫反应。除了刺激先天免疫，肠道的细菌定植可诱导后天的适应性免疫反应，如表达分泌型IgA,Th1,Th2,and Th17细胞效应器的分化，也包括了T调节细胞的发育等[16]。

3 肠道菌群失调与桥本甲状腺炎

有部分研究表明，肠道的生态失调能够扰乱免疫平衡并且破坏对自身抗原及非致病的非自身抗原的兼容性，从而导致自身免疫疾病的形成。例如，Giongo A和Sokol H等的研究已证实在炎症性肠道疾病和1型糖尿病中肠道菌群的组成被改变[17,18]。但是关于桥本氏甲状腺炎患者的肠道微生物菌群组成的研究却很少。

多数研究已经证实了，益生菌类如双歧杆菌和乳酸杆菌能够为宿主提供健康益处。Foligne B的研究表明给予小鼠口服益生菌可诱导IL-10产生，并阻止了包括1型糖尿病、结肠炎、甲状腺炎等自身免疫疾病的形成，这种益生菌诱导的抗炎作用是通过树突细胞介导的[19]。然而，一系列的体内及体外研究证实了某些益生菌菌株加重了结肠炎和脑脊髓炎，提高了IFN-γ的生成，并降低了T调节细胞的活性，提示我们在治疗自身免疫疾病应注意所选用的益生菌株。

在实验性自身免疫性甲状腺炎(ETA)、桥本氏甲状腺炎的小鼠模型中，益生菌株鼠李糖乳酸杆菌HN001和双歧杆菌HN019，已被证实能够加强小鼠脾细胞IFN-γ的生成，显示了对于疾病的形成没有刺激作用和抑制作用[20]。肠道菌群失调在桥本氏甲状腺炎中的作用，仍然需要进一步研究。

4 肠道菌群与糖尿病

很多研究证实，糖尿病患者肠道菌群有数量和结构性的变化，双歧杆菌、乳酸菌和拟杆菌等有益细菌减少。就双歧杆菌而言，新发糖尿病患者肠道内双歧杆菌数量比正常健康人下降了一半左右。然而，肠道菌群紊乱是糖尿病的病因之一吗？

4.1 肠道菌群和1型糖尿病

Brugman等人研究证明，BB-DP大鼠模型中肠道细菌与1型糖尿病的发生有关系[21]。芬兰的“糖尿病预测及预防研究(DIPP)”显示1型糖尿病的儿童们随着时间及疾病的进展，减少了相对丰富的厚壁菌并增加了拟杆菌，但与之年龄及HLA相匹配的健康儿童却相对的增加了厚壁菌并减少了拟杆菌。相比有持续自身免疫疾病的个体而言，健康的儿童有更加多样和稳定的肠道微生物组。因此，对于有基因遗传易感性的个体而言，自身免疫微生物组群仍被认为是1型糖尿病的致病原因之一[17]。

饮食的作用亦不可忽视。Tiittanen等[22]推论母乳中高浓度的胰岛素造成对牛胰岛素更多的耐受，导致了低水平的胰岛素IgG抗体，从而诱导婴儿产生特殊的胰岛素免疫反应。另一方面，在亚组中牛乳中的高浓度胰岛素与β细胞的自身免疫有关，表明了免疫耐受不会导致儿童更易发生β细胞的自身免疫疾病。同时，饮食干预(应用水解的酪蛋白和延迟暴露于牛奶蛋白)已经证实了能够减少一些自身抗体的形成，而这些抗体的增加与1型糖尿病发病风险的增加有关[23]。

在糖尿病患者，肠道通透性的增加于1986年被Mooradian等[24]首次报道。Secondulfo M等在糖尿病患者和健康对照个体中以超声检查十二指肠，显示糖尿病患者在上皮细胞和基底细胞之间温度和转运间距有所增加[25]。另一方面，在这些研究中，杯状细胞所占的百分比在糖尿病倾向的大鼠中明显的高于糖尿病胰岛素抵抗大鼠。杯状细胞产生的粘液能够防御可能的病原体，这一点表明炎症反应的出现先于糖尿病的发生。进一步表明肠道通透性增加可能先于临床糖尿病发病之前出现，也有可能是现今糖尿病前期人群越来越多的原因之一。TEDDY Study等研究关于肠道菌群组成[26]，我们期待着这些研究的数据将会对肠道微生物菌群和其他潜在的环境诱发因素在1型糖尿病发生发展中的作用进行新的阐述。

4.2 肠道菌群与2型糖尿病

有研究表明，肠道菌群失衡可破坏正常能量储存过程，及产生细菌毒素，引起脏器炎症，加重胰岛素抵抗，参与糖尿病或肥胖。

另外，糖尿病自主神经病变导致的胃肠蠕动的改变，最终会贯穿整个胃肠道。在食道，这些不正常的蠕动表现为不规则收缩或双峰收缩，及下括约肌损伤。胃轻瘫在糖尿病患者的发病率为5%-12%，这与糖尿病神经病变有关，特别是损伤迷走神经，慢性的高血糖以及间质细胞的损伤，并且常常以腹泻和便秘为主诉[27]。

Damci et al.[28]等研究显示，与糖尿病对照组相比，糖尿病神经病变组有更高的51Cr-EDTA分泌致使肠道通透性的增加。因此，糖尿病胃肠神经病变可能是直接(高血糖)或者间接(细菌过度生长)改变了肠道的通透性。

同样，饮食能够导致肠道菌群的组成以及粘膜免疫系统的改变，这也同样会加速或阻止糖尿病的形成。

临床和实验的证据表明了1型和2型糖尿病均与肠道的通透性增加有关。肠道上皮屏障功能障碍与否对于疾病形成易感性是首要的致病因素，并且对于糖尿病发病机理的作用仍有待于进一步阐述。

总结

肠道上皮细胞形成选择性的屏障并且保证环境和宿主之间巨大分子交换的调节。改变这种肠道屏障的功能能够对粘膜免疫系统和饮食抗原、微生物产物之间的相互作用起到重大的影响。降低肠道通透性能够减少机体功能障碍和疾病的发生。

在人类，由于人体实验的大量不足致使目前还不清数是否口服特定的食物能够改变肠道屏障功能。已在啮齿类动物身上进行的饮食干预，如用于临床干预试验于人类是否会获得益处目前还未知。尽管，在过去的数十年中，对于肠道屏障作用的科学认知已经增加的越来越多，但是，对于人类确切的证据仍需要大量的研究数据。

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天津市卫计委科技基金计划项目(2014KZ099)

1007-4287(2017)02-0361-03

陈雨，33岁，女，博士在读，主治医师，研究方向：内分泌与代谢病。

2016-02-12)

*通讯作者