抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎患者早期临床特点及预后分析

张仙珍 胡岗 黄美春 鲁盈

抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎患者早期临床特点及预后分析

张仙珍 胡岗 黄美春 鲁盈

目的 分析抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎患者的早期临床特点，探讨其诊治方法及预后。方法收集17例ANCA相关性小血管炎患者临床资料，17例患者均采用激素+环磷酰胺（CTX）联合免疫治疗，4例同时联合静脉注射丙种球蛋白，1例行血浆置换。分析17例患者早期临床特点、诊治经过及总体预后。 结果 17例患者早期主要表现为发热（9例）、乏力（12例）、消瘦（6例）、关节肿痛（2例）、紫癜样皮疹（2例）等非特异性表现；均有不同程度贫血，且均有重要脏器累及，主要累及肺脏10例，肾脏10例，周围神经4例，心脏1例。14例患者核周型抗中性粒细胞胞质抗体、髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，3例患者胞质型ANCA、MPO-ANCA阳性。死亡5例，需维持性肾透析6例，病情稳定5例，1例失访。结论 ANCA相关性小血管炎早期多为非特异性临床表现，容易漏诊、误诊，ANCA及抗原联合检测用于诊断特异度高。对于诊断明确的ANCA相关性小血管炎需积极使用激素及免疫抑制剂，期待发现有价值的生物标志物以预测死亡及复发。

ANCA相关性小血管炎 早期临床特点 预后

抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎是一组主要侵犯小血管（如毛细血管、微小静脉、微小动脉和小动脉）的坏死性血管炎，无或少免疫复合物沉积，与髓过氧化物酶（MPO）-ANCA 或蛋白酶 3（PR3）-ANCA相关。主要包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。ANCA相关性小血管炎在临床上并不少见，其临床表现多样，早期多表现发热、乏力等非特异性症状，诊断困难，治疗不及时可导致短期内脏器衰竭；临床常累及肺、肾、神经、皮肤关节及心脏等多系统损害，当出现心、肺、肾等重要脏器损害时，治疗困难、具有较高的病死率，进入终末期肾脏病的患者需维持透析治疗，总体预后差。现分析本院收治的17例ANCA相关性小血管炎患者的临床特点、诊治经过及预后情况，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2016年12月本院收治的ANCA相关性小血管炎患者17例，其中男7例，女 10 例；年龄 54～81（68.9±18.3）岁；从发病到诊断时间1～36（10.8±4.3）个月。诊断均符合1990年美国风湿病学会（ACR）血管炎分类标准[1]和2012年 CHCC制定的血管炎分类标准[2-3]，排除系统性红斑狼疮等其他弥漫性结缔组织病、慢性感染性疾病及肿瘤等。

1.2 治疗方法 17例患者均采用激素+环磷酰胺（CTX）联合免疫治疗，4例同时联合静脉注射丙种球蛋白，1例行血浆置换。

2 结果

2.1 临床表现 17例患者均有不同程度贫血，发热9例，乏力12例，消瘦6例，关节肿痛2例，紫癜样皮疹2例。17例患者均有重要脏器累及，主要累及肺脏10例，肾脏10例，周围神经4例，心脏1例。14例患者核周型ANCA（P-ANCA）、MPO-ANCA阳性，3例患者胞质型 ANCA（C-ANCA）、MPO-ANCA 阳性。

2.2 病理表现 2例行肺穿刺术，1例肺结节穿刺提示黏膜慢性炎症，较多中性粒细胞，淋巴、浆细胞浸润等非特异性表现；1例弥漫性病变穿刺提示肺泡充血、中性粒细胞及红细胞浸润。2例行肾穿刺术，1例表现为局灶性坏死性肾炎：18个小球2个球性硬化，2个新月体，间质纤维化20%，少量炎细胞浸润；免疫球蛋白M（IgM）（2+），补体 3（4+）；电镜显示足突部分融合，基底膜增厚。1例表现为肾小球硬化伴新月体形成：23个小球13个球性硬化，2个纤维、2个节段新月体，肾间质炎细胞浸润 30%；IgM（+），补体 3（+）；电镜显示足突部分融合，系膜基质增多。

2.3 预后 17例患者中5例死亡，6例需维持性肾透析，5例病情稳定，1例失访。5例死亡患者均为高龄（平均75.2岁），累及2个以上重要脏器（5例均有肺部受累、1例累及心脏、1例累及消化道腹膜病变），其中1例死于心肌炎、1例死于弥漫性肺泡出血、1例死于突发腹腔高压和腹腔间隔室综合征、2例死于慢性心肺衰竭。

2.4 典型病例

患者1 男，62岁。因“咳嗽、发热3月余”于2016年6月15日拟“支气管扩张、肺部阴影待查”收住入院。患者予3个月前出现咳嗽、咳痰，伴低热，当地医院肺部CT提示两肺多发斑片影，考虑炎症，抗感染、化痰治疗症状未见明显好转。1个月前复查CT提示左下肺肿块影，两肺多发小片状密度增高影，加强抗感染1周复查CT提示两肺多发结节，右肺下叶节稍增大。期间查血、尿常规阴性，超敏C反应蛋白（hs-CRP）53.2mg/L，ESR 37mm/h，P-ANCA 阳性，MPO-ANCA 阳性；血 IgG4：2.80g/L，肿瘤标志物、结核感染T细胞检测（T-SPOT）、1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）和半乳甘露聚糖检测（GM试验）未见明显异常，纤维支气管镜检查未见明显异常，外院考虑血管炎？真菌感染？建议抗感染后复查随访。出院后患者持续低热、咳嗽，予2016年6月8日在本院行肺穿刺，病理提示：黏膜慢性炎，纤维组织增生，较多中性粒细胞，淋巴、浆细胞浸润，首先考虑炎性病变，诊断ANCA相关性小血管炎，予甲强龙针40mg+CTX治疗，次日体温降至正常，1周后复查炎症指标下降，3周后恢复正常，2个月后肺部结节病灶完全吸收，随访6个月病情稳定。

患者2 女，83岁。因“反复关节痛伴乏力1年，低热1周”拟“关节痛待查”予2016年7月19日入院。患者1年前情绪波动后出现乏力、双膝关节肿痛，查Hb 118g/L，对症治疗后症状反复。5个月后体检发现Hb 86g/L，并持续关节痛伴乏力、持续低热、胃纳差，体重下降。入院查血常规：WBC 7.7×109/L，Hb 78g/L，PLT 243×109/L；尿常规：镜下红细胞+/HP，蛋白质阴性；肝、肾功能正常，hs-CRP 55.30mg/L；ESR 78mm/h；抗核抗体 1∶320，P-ANCA 1:100，MPO-ANCA 弱 阳 性 ； 血 IgG 16.70g/L。肺部CT提示两肺支气管病变。根据患者年龄、无明显系统损害、P-ANCA和MPO-ANCA阳性，诊断为ANCA相关性小血管炎，予甲强龙针40mg，1次/d，体温降至正常，症状改善，2周后复查炎症指标、Ig、尿常规均正常，血色素稳定。

患者3 男，69岁。因“双下肢无力3年余，下肢浮肿1个月，胸闷2d”于2013年8月21日入院。3年前患者因双下肢乏力查尿蛋白（+），红细胞（2+），血肌酐81mmol/L，ESR 89mm/h，CRP 70.84mg/L，P-ANCA 1:320，MPO-ANCA阳性，诊断为ANCA相关性小血管炎，予甲强龙针40mg，1次/d+CTX治疗，症状迅速缓解，ESR、CRP恢复正常，ANCA滴度逐步下降，激素缓慢撤减，期间蛋白尿转阴，小剂量激素维持，CTX继续累积。1年前开始出现ANCA滴度增高，蛋白尿、血尿增多，血肌酐逐渐上升至253μmol/L，并出现浮肿、胸闷气促、夜间不能平卧。入院后查血尿（3+），尿蛋白（3+），血肌酐602μmol/L，伴有低氧血症，心脏超声提示全心增大，重度肺动脉高压（74mmHg）。考虑“血管炎肾损害、肾衰竭，心肌损害、全心衰竭”，予甲强龙针240mg/d联合血液透析、血浆置换、静脉滴注丙种球蛋白，症状明显改善，但激素减量症状再发加重，出现大片肺渗出，氧饱和度下降，心肺功能衰竭死亡。

患者4 男，74岁。“因头晕、血小板减少4个月，血肌酐升高1个月”于2015年12月1日入院。患者4个月前现头晕伴恶心，当地医院查PLT 24×109/L，肾功能正常，骨髓穿刺提示巨核细胞数量增多伴成熟延迟，予对症处理，症状改善出院。1个月前出现双下肢浮肿、伴乏力、纳差，查血浆白蛋白24g/L，血肌酐442μmol/L，尿蛋白（+），红细胞（3+），血 Hb 61.2g/L，PLT 45×109/L，P-ANCA、MPO-ANCA阳性，当地医院诊断ANCA相关性小血管炎，予甲强龙针40mg静脉滴注，1次/d+血液透析治疗。入院前3d患者出现言语含糊不清伴腹痛来诊。入院查体：贫血貌，下腹轻压痛，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性浮肿，神经系统（NS）（-）。入院后查hs-CRP 99.80mg/L，血浆白蛋白 22g/L，血肌酐 482μmol/L，氨基末端 B 型利钠肽前体＞25 000pg/ml；P-ANCA 1∶32，MPO-ANCA阳性。腹部CT提示大量积液。诊断ANCA相关性小血管炎，予甲强龙针20mg静脉滴注，1次/d及血液透析、对症支持治疗。患者浮肿减轻，胸闷改善，B型利钠肽下降，腹痛明显缓解。入院第7天突发胸闷气促加重，伴明显腹胀，1h后腹部膨胀如鼓，诊断性穿刺为淡黄、色清腹水，快速出现血压、心率、血氧饱和度下降，意识改变，抢救无效死亡。

患者5 男，65岁。因“颜面及肢体皮肤肿胀发硬2年余，发现血肌酐升高1d”予2016年9月13日收入院。2年前患者出现颜面及肢体皮肤肿胀发硬，查抗核抗体1∶1 000，抗 Scl-70 抗体阳性，诊断为“硬皮病”，当时尿常规阴性，肾功能正常，心、肺功能无明显异常，予洛汀新+中药治疗为主，病情稳定。2016年9月10日因关节痛就诊，测血压 130/80mmHg，查血肌酐 386μmol/L，尿常规蛋白（3+），红细胞（3+），Hb 75g/L，P-ANCA1:32，MPO-ANCA阳性，考虑“硬皮病伴ANCA相关性小血管炎”，患者拒绝肾穿刺，给予甲强龙针20mg，1次/d+CTX治疗。随访6个月，血肌酐下降至249μmol/L，病情稳定，皮肤肿胀发硬情况较前好转。

3 讨论

ANCA相关性小血管炎早期多为非特异性临床表现，甚至病理结果也可表现为非特异性炎症，临床诊断困难，容易误诊、漏诊。患者2仅表现为低热、关节痛、贫血，无常见的肺、肾损害；患者1以肺部多发结节为表现，病理仅提示非特异性炎症表现，无坏死及肉芽肿性病变。ANCA与P-ANCA、MPO-ANCA的联合检测对诊断ANCA相关性小血管炎的特异度高，邵俊华等[4]报道了25例ANCA相关性小血管炎患者中有22例ANCA阳性，ANCA阳性率达到88%。临床上P-ANCA、MPOANCA阳性多与MPA、EGPA及系统性坏死性血管炎综合征有关，而如患者1仅表现为单纯肺内结节者少见。Schirmer等[5]研究提出MPO-ANCA阳性患者自限性更为明显，累及的脏器较少，往往不需大剂量的免疫抑制剂治疗，复发率较低。

ANCA相关性小血管炎除了常见的肺、肾损害，还可有少见的重要脏器损害以及严重并发症，延迟诊断及治疗往往导致患者快速进入脏器衰竭状态，预后极差。患者3存在少见的心肌损害，大剂量激素治疗有效，但减量复发，最终因心肺衰竭死亡。当出现心肌受累时，往往提示病情重、病死率高[6]，治疗上应予以激素冲击，联合血浆置换等，若效果不佳或激素减量困难时，应寻求其他积极有效治疗方法，例如抗CD20单抗、免疫吸附等治疗。患者4出现快速进展的腹腔内高压、多脏器功能衰竭，考虑腹腔高压和腹腔间隔室综合征，导致心、肺、肾等多脏器功能衰竭，病情凶险，病死率高[7]。Bedaiwi等[8]报道1例系统性红斑狼疮患者出现腹腔高压和腹腔间隔室综合征，推断为严重的急性胃肠道血管炎引发。因此当血管炎患者出现快速进展的腹胀、腹内压增高时，需考虑该病，治疗上需快速降低腹内压，必要时开腹减压。

ANCA相关性小血管炎还可以发生在其他自身免疫性疾病，患者5为硬皮病患者，病程中出现血尿、蛋白尿，急性肾脏衰竭，需仔细区分硬皮病肾危象与血管炎肾损害，临床需行ANCA检测及肾穿刺病理明确诊断。该患者血压不高，结合P-ANCA和MPO-ANCA阳性，给予中等剂量的激素+CTX治疗效果好，支持硬皮病合并ANCA相关性小血管炎诊断。Omair等[9]报道了985例系统性硬化症患者中经病理证实的3例ANCA相关性小血管炎，3例患者P-ANCA及抗Scl-70同时阳性，使用大剂量激素治疗有效。系统性硬化症合并ANCA相关性小血管炎是罕见但非常严重的病变，故当系统性硬化症出现新发的肺、肾出血等损害时，需警惕合并血管炎，尽快进行ANCA测定并尽可能行病理检查，治疗上需较大剂量激素，同时兼顾原发病，警惕大剂量激素引发硬皮病肾危象。

ANCA相关性小血管炎存在病情反复、病死率高、预后差等特点，因此如何预测复发、病死亡的风险成为临床医生关注的问题。Vega等[10]认为对血管炎的预后可以通过遗传学、组织病理学和临床评分进行预测，研究发现不同的基因对预测治疗的反应、肾功能是否恶化、病死率的风险高低有关联；组织病理学研究表明以肾小球硬化和新月体形成为主的肾损伤可增加终末期肾病和死亡的风险；使用临床评分工具如5因子评分（FFS）、马尔蒂尼风险评分、血管炎慢性损害指数（VDI评分）以及新型生物标志物如补体3a、补体5a、IL-18等可能有助于评估预后。Haris等[11]提出伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）是简单、易得的预测ANCA相关性小血管炎早期和晚期死亡率的临床指标，BVAS评分可独立预测早期死亡率（HR=1.622）和感染相关的死亡率（HR=2.056）；因此在随访过程中需密切观察血、尿常规、CRP、ANCA 滴度、Ig、补体、CD4 细胞、IL-18 等指标，监测血管炎活动及评估患者免疫状态，积极防治复发及感染。

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（本文由浙江省医学会风湿病学分会推荐）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1596

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张仙珍，E-mail：zhangxz79@126.com

2017-07-07）

陈丽）