白塞病合并恶性血液病5例报告并文献复习

沈洁 史向辉 叶俏 严婷婷 王宙政

白塞病合并恶性血液病5例报告并文献复习

沈洁 史向辉 叶俏 严婷婷 王宙政

目的 总结白塞病合并恶性血液病的临床特点及两者相关性，提高对该类疾病的认识。方法 分析5例白塞病合并恶性血液病患者的临床资料，并以“白塞病、恶性血液病”等为检索词，分别在中国医院数字图书馆（CHKD）、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed进行文献检索，总结白塞病合并恶性血液病的临床特点及两者相关性。 结果 5例患者中3例以“反复口腔溃疡”、2例以“肠溃疡”起病，治疗过程均使用激素、免疫抑制剂，间隔2～9年并发恶性血液病（1例为急性髓细胞白血病M5、4例为骨髓增生异常综合征），目前2例已死亡，3例治疗效果尚可。结论 白塞病合并恶性血液病常见类型为骨髓增生异常综合征、白血病，其相关性及发病机制尚无明确定论，仍需进一步研究。对于出现血液系统受累的白塞病患者，应及早行骨髓穿刺检查，慎用对骨髓抑制作用较强的药物。

白塞病 骨髓增生异常综合征 白血病

白塞病（Behcet’s disease,BD）是一种慢性、全身性、血管炎症性疾病，可累及全身各种口径的血管，主要临床特征为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及神经系统、消化系统、肺、肾以及附睾等器官，病情呈反复发作和缓解的交替过程[1]。临床上，BD表现复杂多样，亦可合并其他多种结缔组织疾病或肿瘤，现报道本院2002至2017年6月收治的1例BD合并急性髓细胞白血病M5及4例BD合并骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS），并以“白塞病、恶性血液病”等为检索词，分别在中国医院数字图书馆（CHKD）、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed进行文献复习，总结BD合并恶性血液病的病例特点及两者相关性，探讨其机制，以更好地指导临床工作。

1 临床资料

患者1 女，49岁。2002年因“反复口腔、外阴溃疡1年”就诊于本院，确诊为“BD”，给予泼尼松、沙利度胺治疗，溃疡愈合。之后病情反复发作，间断口服上述药物治疗后可缓解。2011年始无诱因出现皮肤瘀斑，查体可见全身皮肤散在出血点，血常规示PLT 10×109/L，就诊于上海瑞金医院，行骨髓检查诊断“急性髓细胞白血病M5”，接受“高三尖杉酯碱+阿糖胞苷（HA方案）”化疗2次、“米托蒽醌+阿糖胞苷（MA方案）”化疗3次，病情相对稳定。之后患者拒绝化疗改中药治疗，效果不佳，病情恶化，于2014年2月出现多器官功能衰竭死亡。

患者2 男，39岁。2012年8月因“乏力消瘦1个月，腹痛腹泻1d”就诊于本院，查体可见体型消瘦，精神软，右下腹压痛、轻度反跳痛，化验血常规示WBC 2.07×109/L；骨髓细胞学检查示骨髓增生减低，粒系增生尚活跃，红系增生活跃，淋巴系统比例增高，单核系统比例增高，巨核系统增生活跃，诊断“白细胞减少症，阑尾炎？”给予对症治疗后好转。后因症状反复发作多次就诊于上海瑞金医院，行肠镜检查+活检、骨髓穿刺+活检后诊断“肠溃疡（BD），白细胞减少症，MDS待排”，给予泼尼松、沙利度胺及升白细胞治疗，病情稳定。2014年1月18日出现发热，查血常规示 WBC 1.95×109/L，PLT 21×109/L；骨髓涂片组化示骨髓增生活跃，粒红比例倒置，粒系增生低下，红巨两系增生活跃，巨核系伴成熟障碍，粒红巨三系均可见发育异常；骨髓活检病理报告示粒、红二系造血细胞增生低下伴粒系轻度成熟障碍，网状染色-，Masson染色未见胶原纤维增生，CD3个别细胞阳性，CD20-，CD117-，髓过氧化物酶（MPO）粒细胞+，CD61巨核细胞+；骨髓染色体检查报告示“47，XY，+8”，故诊断MDS-RCMD，给予泼尼松、十一酸睾酮、环孢素、沙利度胺控制原发病，同时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-11、促红细胞生成素（EPO）等对症治疗，病情无明显好转。多次因发热、腹痛于本院治疗，末次入院2015年4月3日，因感染性休克、呼吸衰竭死亡。

患者3 男，62岁。2006年因“反复口腔溃疡、关节疼痛、咽喉部进食疼痛、肛周溃疡”就诊于本院，确诊BD，给予甲泼尼龙、环磷酰胺治疗后好转，之后规律口服甲泼尼龙、羟氯喹、沙利度胺治疗，病情稳定。2015年6月17日因“胸闷2d”就诊于本院，查体无明显阳性体征，化验血常规示 RBC 3.88×1012/L，PLT 59×109/L；骨髓涂片组化示骨髓增生活跃，粒红比例倒置，粒系增生低下，胞质颗粒增多增粗，红巨二系增生活跃，红系伴轻度发育异常，巨系伴成熟障碍，血小板散在少见；骨髓活检示骨小梁间造血细胞分布不均，多数区域增生低下++，小灶造血细胞增生活跃++，网状纤维可疑1+/4，诊断MDSRCMD，在激素、免疫抑制剂控制原发病基础上，2015年10月12日开始接受地西他滨针10mg，第1天和第2天抗甲基化规律治疗，目前症状稳定，门诊随访。

患者4 男，34岁。2013年因“反复腹痛、腹泻半年”就诊于本院，确诊为肠BD，给予甲泼尼龙、环孢素治疗，疗效不佳。后改为甲泼尼龙、吗替麦考酚酯治疗，病情控制尚可。2016年10月开始出现WBC＜2×109/L；2016年11月24日骨髓染色体报告示（上海华东医院）“47，XY，+8/46，XY”，诊断 MDS 倾向。继续甲泼尼龙、吗替麦考酚酯免疫抑制治疗，目前病情稳定。

患者5 女，29岁。2011年因“反复口腔及外阴溃疡1年”就诊于本院，行相关检查后确诊为BD，给予泼尼松、羟氯喹治疗，病情反复发作。于2014年自行停药后怀孕，怀孕过程中出现贫血，血常规示Hb 60g/L，给予加用泼尼松40mg/d后Hb达正常。之后激素逐渐减量，生育后患者再次出现贫血，口腔及外阴溃疡反复出现，给予加用沙利度胺，但症状未见好转。2016年11月28日查血常规示 Hb 73g/L；骨髓染色体示“48，XX，+8，+9”，诊断为MDS。治疗上改用泼尼松、环孢素，目前Hb已正常，病情稳定。

2 讨论

近年来，结缔组织病与恶性疾病的相关性已日益成为研究热点，而BD合并恶性血液病的病例亦逐渐引起重视。Ahn等[2]研究报道1 769例BD患者中，1.8%伴发恶性肿瘤，其中恶性血液病所占比例稍居多，在恶性血液病中以MDS最常见，其次是白血病。但是Kaklamani等[3]研究比较了BD进展为恶性肿瘤的发生率，认为与正常人群相比并无统计学差异。李国华等[4]报道41例合并恶性肿瘤的BD患者，有29例为恶性血液病，其中近70%为MDS，24%为白血病。本文报道的5例BD患者中4例合并MDS，1例合并白血病，与国内外研究相似。由此可见，在BD与恶性疾病的相关性方面，BD伴发恶性血液病比例较高，且以MDS及白血病为主，从而可推想BD与MDS及白血病之间可能存在某种紧密关联。

关于BD伴发恶性血液病的机制目前尚无定论，综合国内外相关研究，可大致归纳为3方面主要原因。（1）基因异常：翟卫华等[5]曾报道1例BD伴发MDS的青年女性在接受异基因造血干细胞移植后，BD、MDS症状均缓解，从而证明BD伴发MDS与基因异常存在密切关系。同时有文献报道，约6.5%～16.3%原发性MDS患者存在8号染色体三体异常，这一比例在BD合并MDS患者中可高达73.7%[6]。由此说明它们有可能是同一基因或一组相关基因异常的不同后果，也可能是免疫异常的不同阶段导致的不同症状，但BD合并其他恶性血液病的特殊基因位点未见相关报道。本研究中3例患者出现8号染色体异常，与上述结论类似，另2例患者未行染色体检查，无法验证。由此提示8号染色体异常可作为BD患者并发MDS的警示信号。（2）免疫异常：目前研究者普遍已接受自身免疫性疾病和肿瘤/肿瘤前期在发病机制上有相同之处，只是不同程度和不同阶段的免疫异常的说法。就BD伴发MDS而言：两者可能起源于同一免疫异常，造成骨髓造血干细胞破坏导致MDS，引起其他组织、器官的自身免疫性疾病；MDS本身存在免疫异常，导致机体发生BD；BD的免疫异常损害骨髓造血干细胞，导致MDS发生。近年来有研究发现，T淋巴细胞稳态失常参与了BD的发病[7]。Pineton等[7]认为BD合并白血病机制可能是肿瘤相关的抗原形成免疫复合物介导的血管损害，白血病细胞直接作用于血管壁或者抗白血病细胞抗体直接引起血管损害，并与血管内皮细胞交叉反应。本研究仅对相关病例进行了回顾性分析，无条件行实验分析，故对于BD合并血液病发病过程的免疫异常情况尚不明确。（3）药物因素：BD治疗所用到的细胞毒药物，如秋水仙碱和环磷酰胺等，可促进MDS的进展[8]，药物直接作用于DNA复制引起染色体异常，或间接作用在细胞调节机制，诱发肿瘤发生[4,9]，本组5例患者均分别使用环磷酰胺、沙利度胺、羟氯喹、环孢素等免疫抑制剂。但李国华等[4]研究发现近10%的BD合并恶性疾病患者在确诊肿瘤之前没有使用任何药物，所以免疫抑制剂的致癌性可能还伴有其他许多因素，比如骨髓发育不全、染色体异常致白血病病毒的潜在激活以及免疫抑制状态下反复的抗原刺激等[3]。除上述因素外，目前大多数研究表明EB病毒等与白血病发生关系密切[10]。BD合并MDS患者另一个突出特点是易出现肠道病变，尤其在存在8号染色体三体异常的患者这一比例可高达74.4%[11]。本组报道中3例8号染色体三体异常的患者中有2例出现肠道病变。具体机制仍待进一步研究。

关于BD与恶性血液病之间原发、继发或同时发生的关系目前无统一说法，国外多数报道认为血液病发病在前，BD属于继发[7-8]，而国内文献报道则多认为MDS很可能是继发于BD[4，9]。本组5例患者在病史早期即有口腔或肠道溃疡症状，后出现血液系统损害（患者2诊断BD时已出现血液系统受累，经反复多次骨髓检查于发病1年后诊断MDS），故支持恶性血液病继发于BD。两者发生先后的问题与发病机制密切相关。另有研究提出82.8%该类患者的恶性血液病进展时，其BD也多有活动迹象，而在实体瘤活动时，BD活动明显少，提示恶性血液病与BD关系更为密切[4]，本组报道中患者2 MDS病情进展时，BD症状相应加重。

综上所述，BD伴发恶性血液病有一定的风险和特点，两者的相关性及发病机制尚不清楚，需要在临床工作中进一步总结。自身免疫性疾病常合并慢性贫血，同时免疫抑制剂的应用可引起WBC下降，故病程早期出现的血液系统表现，可能不易引起临床医师的重视，临床对于BD患者持续性WBC或Hb减低，应警惕伴发恶性血液病的可能，必要时及早作骨髓穿刺助诊，同时，对这种患者的治疗应慎用骨髓抑制作用较强的药物。此外，该类患者应严密监测原发病的动态，及时控制BD进展可能有助于改善疾病过程。

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（本文由浙江省医学会风湿病学分会推荐）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1601

314000 嘉兴市第二医院风湿免疫科

史向辉，E-mail：xianghui1234@126.com

2017-07-07）

陈丽）