着色芽生菌病的治疗进展

尚盼盼张福仁

着色芽生菌病的治疗进展

尚盼盼1，2张福仁2

着色芽生菌病是暗色真菌引起的感染性疾病中最为常见的一种。患者多是通过外伤将病原菌接种于机体而导致皮肤及皮下感染。该病治疗困难且易复发，至今仍无治疗的金标准。目前多采用手术疗法、物理疗法(CO2激光、冷冻治疗)、化学疗法及联合疗法等，光动力、免疫调节剂等新的治疗手段和方法也应用于临床。本文就目前该病的治疗进展进行综述。

暗色真菌;着色芽生菌病;治疗

着色芽生菌病(Chromoblastomycosis，CBM)是由暗色真菌引起的皮肤及皮下组织感染，1914年Rudolph最早报道了该病［1］。引起CBM的病原菌主要见于两个属:着色霉属(Fonsecaea)和枝孢瓶霉属(Cladophialophora)。其它种属的腐生暗色真菌也有引起该病的报道，如啄枝孢霉属(Rhinocladiella)、瓶霉属(Phialophora)、外瓶霉属(Exophiala)、链格孢霉属(Alternaria)、毛壳菌属(Chaetomium)、维朗那霉属(Veronaea)等［2－6］。CBM好发于热带及亚热带地区，多由外伤引起，男性更常见［7］。CBM发病部位及皮损表现形式多样，部位多见于四肢、臀部、面部及躯干，尤以下肢最为常见。皮损在早期通常为单发、孤立、表面光滑的丘疹，随着病情发展可逐渐演变为结节样、斑块样、肿瘤样、瘢痕样及疣样皮损［6，8］，并有演变为鳞状细胞癌的可能［7］。由于CBM致病菌种多样，且发病部位和临床表现因人而异，临床上很难确定一个统一的治疗方案。制定个体化的治疗方案，及时合理的治疗显得尤为重要。目前临床常用的治疗方法有外科手术、物理疗法、化学疗法及联合疗法。

1 外科手术治疗

从最早CBM报道至今百十余年中，多种非药物治疗方法被用于治疗CBM，其中手术治疗被认为在治疗早期限局性CBM中效果最好［1］。Pavlidakey等［9］运用Mohs手术切除术治愈1例皮损局限于手背的老年CBM患者，术后皮损达到二期愈合，1年后随访无复发。单纯的外科手术多用于治疗皮疹面积较小的早期确诊病例。

2 物理疗法

2．1 激光治疗随着临床上激光治疗适应症的不断增加，使用激光成功治疗CBM的案例也有报道，Hira等［10］用1瓦特能量连续模式的二氧化碳激光治疗局限性CBM患者，4个月后皮损查菌阴性，1年后随访无复发。Tsianakas等［11］利用波长为10 600 nm CO2激光治愈1例病程12年的局限性CBM患者，治疗后无其它不良反应，随访2年无复发。

2．2 冷冻治疗冷冻治疗是使用棉拭子在病灶局部点滴液氮或使用液氮喷雾治疗的物理疗法。Castro等［12］通过15年对22例患者的观察，冷冻治疗达到40．9%的治愈率。但冷冻会给患者带来明显疼痛感，可引起治疗部位水肿，形成水疱、结痂以及伴发细菌感染，并有留下明显疤痕的可能，不适用于面积较大及特殊部位的CBM患者。由于低温并不能杀死真菌，单独应用冷冻疗法有导致感染扩散的可能，治疗多需联合抗真菌药物［13］。

2．3 局部热疗原理是利用致病真菌对温度的敏感性，大多数暗色真菌在高于40℃的环境中不能生长或生长不良，而人体皮肤可以较长时间耐受43℃的温度却不被灼伤［6］，Tagami等［14］通过用暖袋加热皮损的局部热疗方法成功治愈5例CBM的患者，治疗周期为2～12个月。该治疗方法安全、经济、有效。但局部热疗法可能不完全杀死致病菌，Hira等［10］利用局部热疗法，连续治疗4个月(每天16 h)后，皮损虽然有明显改善，但仍可以查到真菌。

2．4 光动力疗法光动力疗法其原理是通过病灶局部选择性光敏化作用来破坏肿瘤和其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，治疗通过光敏剂介导和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧(reactiveoxygen species)(如单态氧)，通过氧化损伤作用破坏靶部位细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死。光动力治疗最初是用于恶性肿瘤，但近些年在治疗感染性疾病的应用也越来越多。Lyon等［15］选择10例在近6个月未使用任何抗真菌药物治疗的CBM患者进行光动力治疗。选用20%的亚甲基蓝作为光敏剂，在治疗6个疗程后，10例患者的皮损均有明显改善。Yang等［16］报道了1例由多重耐药菌F．monophora引起的CBM患者，在分别单独使用伊曲康唑、特比萘芬及二者联合治疗无效后，选用以5－氨基乙酰丙酸作为光敏剂进行光动力治疗，同时联合抗真菌药特比萘芬和伏立康唑，取得了明显疗效。近些年，光动力技术治疗CBM在临床上的应用也不断增加。

3 化学疗法

早期皮损局限的CBM患者单独选择物理疗法可以取得一定的临床疗效，而对于时间较久，面积较为广泛的患者，选用系统抗真菌药物治疗则必不可少。用于治疗CBM的药物分为以下几种。

3．1 抗真菌药物

3．1．1唑类药物唑类药物抗真菌的分子机制是通过阻断真菌细胞膜14α－去甲基酶的作用，从而抑制细胞膜麦角固醇的合成。早期有用氟康唑治疗CBM的个例报道，但尚无氟康唑治愈的报道。三唑类抗真菌药物包括伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，体外药物敏感试验显示该类药物对大多数引起CMB的真菌都有明显的抗菌活性［18，19］。伊曲康唑为第一代三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，肝脏毒副作用小，长期使用安全有效，近年来被作为一线用药广泛用于治疗CBM。该药治疗CBM的推荐剂量为200～400 mg/d，疗程根据病情严重程度不同至少需6～12个月，在患者身体能够耐受的条件下，疗效与剂量呈正相关［20］。伊曲康唑冲击疗法(200 mg日2次，每个月用药1周)治疗CBM效果好、不良反应少、经济且依从性好［21］。Kumarasinghe等［22］使用伊曲康唑400 mg/d的冲击疗法治疗7个月，成功治愈1例女性慢性CBM患者，8个月后复查无复发。伊曲康唑在多数CBM治疗中有很好的疗效，但在一些由裴氏着色芽生菌引起的CBM患者中存在对伊曲康唑的耐药现象［17］。伏立康唑和泊沙康唑为二代的三唑类抗真菌药物，抗真菌谱更广，体外试验证明伏立康唑较伊曲康唑抗真菌作用好［19］。Calvo等［23］通过三株着色霉的体外药敏和动物实验显示，唑类药物中泊沙康唑对治疗CBM效果最好。Bonifaz等［5］运用泊沙康唑800 mg/d治疗1例由维朗那霉引起的感染，皮损得到明显改善，此前经特比萘芬250 mg/d治疗1年外加伊曲康唑200 mg/d治疗6个月无效。泊沙康唑长期用药也未出现明显的不良反应，研究显示12例用泊沙康唑800 mg/ d进行长期标准化治疗的患者(最长治疗时间近34个月)对药物均有很好的耐受性［24］。

3．1．2丙烯胺类特比萘芬是丙烯胺衍生物，通过阻断鲨烯环氧酶的合成起到杀真菌的作用。由于该药杀真菌作用不涉及细胞色素氧化酶P－450，药物之间的相互作用最小，因此被认为是最为有效和安全的药物，体外药物试验提示该药对暗色真菌有较高的敏感性，通常使用的剂量为250～500 mg/d［1，6，13，16］。而且特比萘芬可能有抗纤维化的作用，有利于CBM患者皮损的恢复［13］。

3．1．3多烯类两性霉素B作为广谱的抗真菌药物，用于治疗多种侵袭性真菌病，但体外抗菌试验显示其对暗色真菌的敏感性不高［28］，且肾毒性较大，不推荐用于CBM患者。

3．1．4嘧啶类氟胞嘧啶(5－FC)是早期用于治疗CBM的抗真菌药物，用量为100～200 mg/kg，对于治疗CBM有一定的效果，但由于其药物不良反应及一些致病真菌对其耐药，现已不作为治疗CBM的一线用药［25］。

3．2 免疫调节剂人体免疫应答在对抗真菌感染性疾病中也起着重要作用。Mazo F vero Gimenes等［29］描述了临床不同严重程度CBM患者免疫应答模式不同，为通过应用免疫调节剂改变患者的免疫应答方式来治疗CBM提供了证据。Azevedo Cde等［30］报道1例全身播散性CBM患者使用伊曲康唑联合特比奈芬治疗3年无效，改用肌肉注射葡聚糖5 mg每周1次，联合伊曲康唑治疗6个月后皮损得到改善，再次治疗两年后大部分皮损消退。Maria等［3］通过单纯局部外用免疫调节剂咪喹莫特或结合口服抗真菌药物治疗了4例患者，4例患者的皮损均得到明显改善。Siqueira等［31］通过小鼠试验证明，在由Fonsecaea着色霉引起的CBM动物模型中，单独使用免疫调节剂核酸－热休克蛋白65疫苗(DNA－Hsp65 vaccine)与使用两性霉素B及伊曲康唑治疗效果相同，而与这些抗真菌药物合用效果更好。

4 联合治疗

4．1 药物联合外科手术或物理疗法单纯外科手术或物理疗法对治疗小面积、局限性的皮损效果较好，但单纯手术切除术或液氮冷冻治疗都有引起CBM播散的可能，因此在术前常需要使用抗真菌药物以防止扩散并减少复发。目前常用的联合治疗方法有伊曲康唑联合手术、伊曲康唑联合冷冻术、特比萘芬联合冷冻术、特比萘芬联合光动力治疗、伊曲康唑联合CO2激光等。一些特殊部位CBM形成的疤痕会影响患者生活，治疗上需要手术去除。高露娟等［32］通过伊曲康唑联合全厚皮片移植术治愈1例颈部瘢痕增殖性CBM患者。Bonifaz等［8］通过51例CBM治疗的比较，认为伊曲康唑联合冷冻术治疗效果最好。在药物联合外科手术或物理疗法治疗时，一般先使用系统应用抗真菌药物减少皮损面积后，再选用合适的手术或物理疗法行后续的治疗。

4．2 联合用药临床上单独使用一种抗真菌药物来治疗CBM往往疗效不佳，且容易复发，因此常多主张药物联合使用以提高治愈率。早期治疗CBM多选择5－FC与两性霉素B或酮康唑等的联合使用，但由于不良反应大，现已不再使用这些方案。特比萘芬联合伊曲康唑治疗CBM，体外药敏实验显示两种药物在抗CBM病原菌上有协同作用［26］，Gupta等［27］使用特比萘芬联合伊曲康唑治疗4例难治性CBM患者有效。同时，随着对CBM发病机制及人体对致病菌免疫应答研究的进展，抗真菌药物伊曲康唑等联合免疫制剂治疗CBM在临床和小鼠实验中均有明显的效果，伊曲康唑联合咪喹莫特治疗20个月，患者皮损完全消退［3］，伊曲康唑联合葡聚糖治愈单用抗真菌药物治疗无效的播散型CBM［30］，小鼠实验显示伊曲康唑联合核酸－热休克蛋白65疫苗治疗30天，治疗组小鼠皮损较对照组显著好转［31］。

5 结语

由于引起CBM的致病菌多种，不同菌株对抗真菌药敏感性不同，同种菌株对抗真菌药物的敏感性也在不断变化，增加了CBM治疗难度。据以往文献报道，单用一种抗真菌药物、物理疗法或手术治疗CBM，大多疗效不乐观。联合治疗在单一疗法治疗效果不好的CBM中表现出不错的疗效。随着对CBM研究的不断进展，新的治疗方法及抗真菌药物不断被提出。光动力疗法，泊沙康唑，DNA－Hsp65疫苗、咪喹莫特、葡聚糖等免疫调节剂在抗CBM治疗中的表现，为CBM的治疗提供了新的选择。总之，CBM目前仍缺少标准化的治疗方法，治疗选用针对引起CBM致病菌敏感的抗真菌药物，联合用药，选择适当的物理治疗手段，同时多结合前人的治疗经验及患者自身情况来选择治疗方法。

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(收稿:2016－03－17修回:2016－06－17)

Update of chromoblastomycosis treatment

SHANGPanpan，ZHANGFuren．
1．BinzhouMedicalUniversity，Yantai264003，China;2．ShandongProvincialInstituteofDermatologyand Venereology，Jinan250062，China
Correspondingauthor:ZHANGFuren，E－mail:zhangfuren@hotmail．com

Chromoblastomycosis(CBM)is a skin fungalinfection mainly caused by black yeasts．Trauma is an important triggering factor．The treatment of CBM is difficult and prone to relapse．So far，there is no gold standard for the treatment yet．At present the treatment includes surgery，physical methods，chemotherapy and combinations．Photodynamic therapy and immunomodulator had applied in the treatment of CMB．This review will summarize the recent advances and developments in the treatment of CBM．

black yeasts;chromoblastomycosis;therapy

1滨州医学院，山东烟台，264003 2山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

张福仁，E－mail:zhangfuren@hotmail．com