皮肤鳞癌的病因及治疗研究进展

皮肤鳞癌的病因及治疗研究进展

刘 梅 刘保国 刘志军

鳞癌的发病不仅与人体肤色、年龄、免疫功能及基因突变等自身因素相关，还与过度日光照射、病毒感染、致癌物质等外界因素紧密相关。根据其发病部位及组织分化程度等可选择手术切除、放射疗法、光动力疗法及基因疗法等。本文就近年来关于鳞癌病因、发病机制及治疗的研究做一简要综述。

鳞癌;发病机制;干预措施

皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是皮肤肿瘤中最常见的疾病之一，其发病率仅次于基底细胞癌。近年来，其发病率在全球范围内呈现上升趋势［1］。我国作为皮肤癌的次高发人群，皮肤鳞癌的发病率也逐年升高，其发病年龄还呈现了一定的年轻化趋势，严重影响生活质量，给人们的心理带来了沉重负担［2］。皮肤癌病变部位较为浅表，易于接触，而且治疗手段多，如手术切除、放射疗法、光动力疗法、局部药物物理腐蚀疗法和基因疗法等。临床强调CSCC的治疗应彻底，以免发生转移。根据肿瘤的大小、组织分化程度、患者的年龄和身体状态等选择治疗方法，其中以手术切除为佳，经典术式为Mohs外科切除术。然而由于手术治疗易引起组织缺损且容易留下瘢痕，又因局部外用药物及放射治疗方法存在局限性，较易复发，因此临床应用受限［3］。放化疗适于不能手术或有远处转移者，此法虽可有效杀灭肿瘤细胞，但治疗同时还会杀伤大量正常细胞，损害机体。随着医疗水平的不断发展和进步，越来越多的人投入到皮肤肿瘤的病因学及干预措施研究，以肿瘤的靶向治疗为基础发展起来的以RNA干扰为手段的基因治疗方法为皮肤鳞癌的有效治疗提供了新思路。本文就近年来关于CSCC病因、发病机制及干预措施的研究进展做一简要综述。

1 病因与发病机制

皮肤鳞癌的发病十分复杂，其发病是由个体体质易感性及外界环境不良因素综合作用的结果，与外源性损伤关系较为密切［4］。大量证据表明CSCC与人体肤色、年龄、免疫功能、某些基因异常、过度日光照射、病毒感染、化学致癌物等因素有关［5，6］。这些因素互相协同，损害皮肤，引起皮肤炎症、过度角化及色素沉着等，加速皮肤衰老，甚至造成皮肤癌。

1．1 自身因素肤色:相关研究表明:肤色与发生皮肤癌的概率呈反比关系。有学者通过调查和分析发现:化学物质不易经深色皮肤吸收，而白种人、黄种人对环境污染更加敏感。皮肤癌发病率以白种人最高，亚洲黄种人次之，黑种人低于黄种人［1］。皮肤对日光照射的反应强度也是一个危险因素，不易晒黑的皮肤患SCC的机率最高。

年龄:随着年龄的增长，罹患皮肤鳞癌的机率也逐渐增长［7］，沈春明等［8］人通过研究老年人头面部皮肤肿瘤，发现随着年龄的增加，发病率也逐渐增高。国外研究显示超过80%的皮肤肿瘤发生于60岁以上的老人［9］，年龄超过75岁，老年患者皮肤癌的发生率逐渐上升，这一现象可能与机体衰老，细胞自身修复能力降低有关。

自身免疫:皮肤肿瘤的发生可能与自身免疫功能下降有关［10］。研究显示，自身免疫性疾病的治疗及器官移植后常规应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺等的患者，其发生皮肤癌变的机率较正常人群显著增高［11］，且SCC多于基底细胞癌。此类患者病变皮肤的周围常可发现日光角化的组织学改变，提示应用免疫抑制剂可加速日光角化发展为SCC的进程。

某些基因异常:正常人体内都含有原癌基因，其表达产物可促进细胞的增殖。但其在特定条件下可被激活成为癌基因，导致细胞异常增殖分化，从而诱发癌变。在对皮肤鳞癌患者进行细胞检测时均发现了多种原癌基因表达异常现象，其中最显著的有ras［12］和myc基因家族。检测出ErbB2高表达的肿瘤细胞，其增殖能力较强，该基因的表达抑制了细胞的分化成熟和凋亡机制，使得肿瘤细胞的恶性程度较高［13］。人体内抑制正常细胞增殖的抑癌基因发生突变、缺失或失活时，会使细胞无节制的增殖，发展为恶性增长时即可诱发癌变。目前研究较多的有p53、p16、Rb、p21等，其中与皮肤鳞癌关系最为密切的是p53基因［14］。p53基因的正常表达对鳞癌细胞的增殖有显著抑制作用。

1．2 外在环境因素过度日光照射:CSCC发病最主要的环境因素是日光紫外线，过度日光照射可引起皮肤炎症，使组织代谢异常，降低机体免疫水平，导致细胞变异并发生癌变［15］。当皮肤接受过度紫外线照射时不仅会引起角质形成细胞产生继发性DNA损伤，还能直接改变细胞DNA结构从而激活癌基因［16］，UVB的致癌性最强，其次是UVA，UVB可诱导原癌基因(如ras)的表达或抑癌基因(如p53)的突变，从而使细胞形态发生改变和分化，最终导致恶性肿瘤细胞产生，Brash等人的研究表明:90%以上的SCC中存在着p53基因突变，这也证实了过度的紫外线照射是引起皮肤癌的最主要因素［17］。

病毒感染:人乳头瘤病毒(HPV)具有强嗜上皮性，可使被感染细胞过度增殖，直至恶性转化。Leigh等［18］研究表明免疫抑制组SCC人乳头瘤病毒阳性率为84．1%。迄今为止发现的100多种亚型的人乳头瘤病毒中，5/16/18型的人乳头瘤病毒DNA在皮肤癌组织中的检出率较高，HPV－16型的基因产物E6、E7蛋白可与肿瘤抑制蛋白p53、PRb结合，使p53无法修复损伤的DNA，人乳头瘤病毒感染可加重皮肤癌的恶性度。通过调查发现，部分SCC患者的病毒检测中可检测出人疱疹病毒8型OKF26基因亚型，阳性率为21．95%，推测人疱疹病毒在SCC的发生、发展中有一定的辅助致癌作用［19］。

某些化学致癌物质:当皮肤暴露于石油、沥青、焦油及砷等化学物质中含有难挥发的蒽、菲、芘等大分子量和超分子量的多环芳烃化合物，以及含氧、氮、硫等元素的杂环化合物，这些物质具有一定的光敏感作用和刺激性，与人体接触后可引起机体的急、慢性炎症，还可通过激发某些原癌基因或诱导抑癌基因突变和失活诱发癌变。

2 干预措施

2．1 预防研究显示，人在中老年时所产生的晒斑多由儿时不断曝晒所积累而成，如果从小就注意采取足够的防晒措施，皮肤癌的发生率将会减少70%。目前主要的防晒措施包括:使用防晒霜、遮阳伞、防晒衣等，其多数只对紫外线照射有一定的预防作用［20］。长期接触放射线的工作人员应注意职业防护，减少辐射损伤。避免皮肤直接暴露于石油、沥青、焦油及砷等化学致癌物质中也可有效降低皮肤癌变的发生率。此外，积极治疗皮肤溃疡、炎症、烧伤、日光性角化症等慢性病变，可减少原发性癌变。

2．2 药物治疗药物局部治疗主要方式有局部外涂、局部敷贴及局部注射，适用于部位表浅和范围较小的病变。对于不能耐受手术或行不完全手术或放疗的患者，药物全身化疗可作为辅助治疗。其中几种主要的药物如下所示:①维A酸类药物可通过抑制细胞增生、诱导细胞凋亡和分化等途径抑制肿瘤的生长，有效降低皮肤癌变的发生率;②组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物可干扰细胞周期，从基因水平阻断癌细胞复制，并激活凋亡基因，从而抑制并杀灭肿瘤细胞;③顺铂是铂的金属络合物，作用靶点为细胞的DNA，在DNA链间及链内交链发挥作用，进而形成顺铂－DNA复合物，扰乱细胞复制周期，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果［21］。

2．3 放射治疗当肿瘤发生于眼睑、鼻、耳及头皮等敏感部位时，局部用药危害较大，手术治疗可影响美观，此时适宜选择放射疗法［22］。目前浅层X线、低兆伏电子束可依据肿瘤位置、深浅来调节电能，控制穿透深度，减少射线对骨和软骨的照射，即使大面积照射也不会对深层正常皮肤组织或骨髓造成损伤，其治疗效果较好。

2．4 手术治疗病变较为局限时，采用手术治疗可减少化学药物对机体的全身不良反应［23］。皮肤鳞癌手术治疗的基本原则是广泛切除病灶，切除肉眼所见肿瘤边缘外3～5 cm，深度超过肿瘤下界1 cm以上，术中送冰冻切片，明确术缘无残留后更换手术器械，修复创面。虽然传统手术治疗能够彻底切除肿瘤，但在切除肿瘤的同时，大量正常组织缺损、皮肤外观严重改变，给患者增加了负面影响。新的Mohs微创手术既能保证肿瘤得到彻底清除，又使得皮肤外观得以维持［24］。

2．5 光动力疗法光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是近年来应用的一种新型抗肿瘤模式。但其作用机制尚不完全明确，有资料显示光动力疗法是利用肿瘤细胞的高摄取光敏剂的特性，使用对应波长的激光对肿瘤细胞进行照射，利用光敏剂产生的单线态氧或其他活性氧物质，通过非细胞凋亡途径或直接高效诱导细胞凋亡或导致肿瘤组织坏死从而杀死癌细胞。同时，PDT还可对肿瘤组织的血管内皮细胞造成损伤以及激活自身免疫系统［25］。对位于皮表的病变，可将光敏剂直接涂在病变部位以减少其对全身产生的光毒性反应。PDT治疗所产生的毒副作用远小于放化疗对患者机体造成的损伤，其操作简便，疗效显著，已逐渐成为公认的肿瘤有效防治手段［26］。

2．6 基因治疗基因治疗的本质是在细胞中导入具有一定功能的外源基因，以此来纠正细胞原有的基因缺陷。该技术是一种新的分子生物医学研究领域。有动物试验通过利用电穿孔法在皮肤鳞癌的小鼠模型中导入IL－12基因［27］，大部分小鼠都产生了肿瘤生长抑制现象，进一步研究发现IL－12通过引发免疫反应和抗血管生成抑制了肿瘤生长。Wong等［28］将粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子导入也得出了相同的结论。单纯疱疹病毒胸苷激酶基因是常用的自杀基因，将该基因导入到头颈部鳞状细胞癌的癌细胞中后使得丙氧鸟苷转化为细胞毒药物，降低DNA聚合酶活性，使DNA无法合成，最终细胞死亡，产生明显的肿瘤生长抑制作用。此外，在鳞癌细胞中导入p53、p16等抑癌基因也可有效抑制鳞癌细胞的增殖。体内的原癌基因在特定条件下激活成癌基因使正常细胞异常增殖分化，引发癌变。将反义基因如H－ras基因导入鳞癌细胞后，阻断原癌基因的过度表达，使癌细胞的生长明显受到抑制。由于肿瘤是多基因、多环节致病疾病，单一基因疗法往往疗效欠佳，多基因联合治疗抑癌作用较单基因治疗显著，因此成为目前的研究热点。

3 结语

皮肤鳞癌的发生是多因素、多环节共同作用的结果，其确切的病因与发病机制仍是目前的研究热点。目前尚无简便、高效治疗该病的方法，当前以手术切除为主，单纯手术治疗存在一定缺陷，依据肿瘤发生的部位、大小、组织分化程度、患者的年龄和身体状态等因素选择性联合光动力疗法及基因疗法，制定较为个体化的治疗方案可有效改善肿瘤的预后，提高患者的生存质量及延长生存期。虽然SCC的治疗技术有了一定的发展，但日常诊疗中仍需提高警惕，在病变早期及时发现，早期干预，减少肿瘤给人们带来的痛苦。

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(收稿:2015－12－27)

Update of the etiology and treatment of skin squamous cell carcinoma

LIUMei，LIUBaoguo，LIUZhijun．
AffiliatedHospitalofHebeiUniversityofEngineering，Handan056000，China Correspondingauthor:LIUBaoguo，E－mail:lbg66@163．com

The etiology of squamous cell carcinoma(SCC)includes internal factors(skin colour，age，immunity and gene mutation)and external environment(excessive sunlight，virus infection and chemical carcinogens)．The treatment includes excision，drug，radiotherapy，photodynamic therapy and gene therapy．The choice of treatmentwas made according to the lesion site and the differentiated degree．The etiology and treatment of SCC was reviewed in this article．

squamous cell carcinoma;pathogenesis;interventions

邯郸市科学技术研究与发展计划项目(编号:1523108076)

河北工程大学附属医院，河北邯郸，056000

刘保国，E－mail:lbg66@163．com