帕金森病自主神经功能障碍的研究进展

孙洪扬, 张永方， 刘雪娇综述， 白 晶审校

帕金森病自主神经功能障碍的研究进展

孙洪扬, 张永方， 刘雪娇综述， 白 晶审校

帕金森病 ( Parkinson disease，PD) 是以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要表现的神经系统变性疾病[1]。既往认为PD是一种单纯的运动障碍性疾病，但随着对PD认识的逐步提高以及临床研究的进展，PD的非运动症状(non-motor symptoms，NMS)逐渐引起人们的重视，2015年国际运动障碍协会也把NMS纳入PD的诊断标准[2]。NMS主要包括嗅觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主神经功能障碍等，其中自主神经功能障碍的发生率最高，可贯穿于PD的始终，且涉及多个系统。有资料表明70%～80%的PD患者存在自主神经功能障碍[3]。对自主神经症状的识别不仅有助于PD的早期诊断，也有助于帕金森病与帕金森叠加综合征如多系统萎缩(MSA)等的鉴别诊断。现我们对PD患者自主神经功能障碍的病理生理基础、临床表现、发病机制、治疗等进行简要综述。

1 自主神经功能障碍的病理生理基础

传统的观点认为PD起始于中脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性，继而产生其核心运动症状。Braak等提出将PD的病理过程可按Lewy小体出现的先后顺序分为6期[4]：1期主要为嗅球、嗅核前部和迷走神经背侧运动核受累，临床表现为嗅觉障碍、便秘；2期以低位脑干的病理改变为主，影响脊核、蓝斑、脑桥其他核团，继而产生快速眼动相睡眠行为障碍(RBD)、抑郁、自主神经功能失调、疲劳等症状；3、4期时病变向上发展影响中脑的黑质及其他深部核团和端脑，跨越了PD运动症状前期和运动症状期的界限，临床表现有运动症状并易被确诊；5、6期的病理改变和Lewy小体累及边缘系统、新皮质有关，患者可出现认知损害、抑郁、视幻觉等神经精神症状，至此期，PD的运动和非运动症状才完整地显现。自主神经功能障碍的发生是由于自主神经调节区域神经元缺失及Lewy小体形成，包括下丘脑、交感和副交感神经系统、肾上腺髓质以及支配消化、心脏及泌尿系统等神经丛分布区。此外，许多抗PD药物也会影响自主神经功能，如抗胆碱能药物可引起口干、排尿不畅、便秘等，左旋多巴有直立性低血压、心率不齐等副作用。

2 ANS功能障碍的临床表现、发病机制及治疗

2.1 心血管系统

2.1.1 心率异常 PD患者心率异常主要表现为 QTc间期改变和心率变异性 (HRV)变化等。有研究发现PD患者较健康对照组相比QTc间期延长，而且病变越严重QTc 延长越显著，这提示QTc间期变化对判断PD的严重程度有一定的临床意义。HRV的变化可以作为健康损害的早期指标，Valappil[5]等研究发现，许多RBD患者HRV下降，这些患者大多发展为PD，提示HRV可能在PD运动前期下降。Holmberg[6]等分别对47例MSA及34例PD患者进行HRV检测，结果显示所有MSA患者不论年龄和病程HRV数据均下降，而PD患者则在疾病晚期才出现下降，有助于MSA和PD的早期鉴别诊断。

2.1.2 体位性低血压 体位性低血压 (orthostatic hypotension,OH)是指从卧位到立位3 min 后收缩压下降≥20 mmHg和(或)舒张压下降≥ 10 mmHg，是心血管系统自主神经功能障碍中最常见的症状，约52%PD患者诉有OH 的症状[7]，表现为突然站起时出现乏力、头晕、视物模糊、恶心、呕吐，甚至晕厥等症状。PD患者出现OH是由于心血管系统的交感神经去神经支配导致，OH的发生与年龄、病程、疾病严重程度及抗PD药物等也有关联[8]。

2.1.3 卧位高血压 卧位高血压(Supine Hypertension，SH )是慢性自主神经功能衰竭的一种常见表现，与OH有着密切的联系。SH与锥体外系疾病患者中常见的心脏迷走神经压力反射效应减弱有关[9]，有研究认为，压力感受性反射障碍可能是OH、SH、高血压波动性的共同决定因子，对于OH和SH在PD中同时出现，提示两者有共同的发生机制。

治疗时首先应了解患者的血压情况及OH和SH的易发情况，为客观测量血压波动范围和时间，建议对患者进行24 h动态血压监测。OH 可通过药物和非药物治疗，症状较轻的患者可给予非药物治疗如穿弹力袜、保证盐的摄入等，中重症患者需加用药物治疗，氟氢可的松被认为是首选药物。无论SH是否出现症状都应该采取临床处理，患者夜间睡眠时可将床头适当抬高，药物干预可选择短效血管紧张素转化酶抑制剂如依那普利、卡托普利，或者短效血管紧张素受体阻滞剂如氯沙坦。对于HRV的损害，患者可通过运动训练等方式得到改善，此类干预措施同时对心血管疾病的预后有一定改善。

2.2 消化系统

2.2.1 流涎 PD 患者中大约有70%～75%[10]可出现流涎，严重的流涎可导致口周皮肤严重红斑、脱屑、皲裂，持续的流涎亦可加重患者构音障碍。关于流涎的发生机制一方面可能是唾液分泌过多;另一方面可能是唾液清除障碍(如吞咽障碍)，近年更多的观点倾向于清除障碍导致。在流涎的PD患者中有86%存在吞咽困难，即使患者在临床上不存在吞咽困难症状，他们的吞咽功能仍然存在障碍，有60%的PD患者在改良吞钡试验中都有异常发现[11]。

2.2.2 吞咽困难 30%～82%的PD患者存在不同程度的吞咽障碍[12]，吞咽困难可引起疼痛和不适，严重的吞咽困难可导致食物摄入量不足，从而导致营养状态缺乏，且吞咽困难致使PD患者发生吸入性肺炎危险性大大增加，吞咽困难也是患者流涎病因之一。吞咽困难可能与咀嚼肌、咽喉肌、食管等肌肉肌张力障碍有关，对PD患者进行尸检时发现，PD患者整个胃肠道神经元变性，尤其是食管下神经元[13]。

2.2.3 便秘 目前认为便秘是PD最常见的自主神经功能紊乱表现，发生率达70%～80%，并且可早于PD运动症状达20多年之久[14]。最近的研究表明，α突触核蛋白在PD患者运动症状出现之前已经存在于结肠，这些证据更有力的表明便秘是PD患者重要的运动前期标志。神经系统变性导致胃肠道的运动和分泌功能紊乱是PD便秘发生的主要原因之一，另外，便秘发生与疾病本身程度、年龄、纤维和水的摄人、缺乏运动以及抗PD药物等均有相关性。

流涎患者的治疗主要集中于减少口水分泌，可口服抗胆碱药和抗组胺药， 必要时于舌下腺、颌下腺局部注射肉毒素可改善症状，内科治疗无效时可外科手术切除舌下腺或唾液腺等。有吞咽困难的患者建议少量多餐，进流质或半流质饮食，严重者可鼻饲饮食。有顽固性便秘的患者,可多食用含植物纤维多的蔬菜，多饮水，适当间断口服弱轻泻剂(如番泻叶)、促胃肠道动力药(如多潘力酮)可有一定效果，左旋多巴和多巴胺受体激动剂能降低肛门外括约肌和耻骨直肠肌肌张力障碍，治疗PD患者便秘有效[15]。

2.3 泌尿、生殖系统 27%～39%的PD患者有泌尿系统症状[16]，严重地影响了PD患者的夜间睡眠及生活质量。最常见的症状为尿频、尿急、尿失禁等刺激症状，与控制膀胱逼尿肌的自主神经受损导致其反应性增高相关。少数患者也会出现排尿困难和尿潴留等梗阻症状，与PD所致的膀胱逼尿肌收缩功能障碍、膀胱颈部纤维组织增生及可能合并前列腺增生有关[17]。针对刺激症状，应排除泌尿系感染，夜尿增多应减少晚餐后摄水量，还可以使用奥昔布宁等外周抗胆碱能药物。针对梗阻症状，α受体阻滞剂(坦索罗辛)和5α还原酶抑制剂(非那雄胺)可有效改善症状，药物治疗无效时，间断性导尿是较有效的方法。PD患者性功能障碍可表现为性欲和性行为改变。PD患者中79%的男性和75%的女性出现性欲改变[18]，男性表现为勃起障碍、射精困难等，女性表现为性欲下降、高潮频率降低等。一项大样本回顾性分析研究显示，勃起功能障碍的受试者发展成PD的风险是正常者的3.8倍[19]。PD 患者的性功能障碍可能与多巴胺在性欲与阴茎勃起中发挥觉醒作用相关[20]，其他如年龄、婚姻关系、社会压力及PD并发症等因素也可导致性功能障碍。口服枸橼酸西地那非可有效改善患者的勃起功能障碍，同时可减轻PD抑郁症状[21]，皮下注射阿朴吗啡也可通过促进下丘脑室旁核释放催产素改善勃起功能障碍,提高性兴奋。

2.4 排汗障碍 PD患者异常排汗发病率可达64%，可表现为少汗、多汗或无汗，一般下肢多表现为少汗，而上部躯体、面颈部则以多汗为主。异常排汗有两种机制：第一种是中枢神经系统的节后纤维功能异常;第二种是中枢神经系统的节前纤维功能异常，后者多见于轻微患者而前者多见于严重患者[22]。目前认为左旋多巴治疗可加重症状，而多巴胺受体激动剂可缓解症状[23]。其它措施包括控制室温恒定，穿着适量衣物，而对于极少数局部多汗的患者，可以在局部使用外用铝剂或者采用肉毒毒素注射来改善症状。

2.5 体温及瞳孔调节异常 体温调节功能障碍可表现为对冷热的不耐受、畏寒、怕热等。正常体温是依靠下丘脑的调节作用，PD患者下丘脑和交感神经节[24]的Lewy小体沉积导致下丘脑对外界环境冷热变化的耐受性降低。瞳孔调节障碍较为少见，主要表现为畏光。有研究报道，与对照组相比，PD患者的光反射收缩速度是降低的，并认为这是副交感神经功能障碍的反映[25]。瞳孔调节障碍也反应了PD患者自主神经功能障碍。对体温及瞳孔调节的治疗，有待进一步研究。

3 结 语

PD患者普遍存在自主神经功能障碍，严重影响患者的生活质量，对自主神经功能障碍的早期识别有利于疾病的早期诊断，监测疾病的进展。但我们也应该认识到，虽然有相当多的证据表明自主神经功能障碍是帕金森病的早期特征，但是目前还没有一个可靠和敏感性的症状可用来预测该病，自主神经症状的识别作为帕金森病的预测性生物标志物还不够成熟。临床医生应提高对 PD 患者自主神经功能症状的认识并及时给予患者安全有效的治疗， 有助于降低 PD 患者死亡率和提高患者生活质量。

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1003-2754(2017)02-0189-02

R742.5

2016-10-20；

2017-01-30

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

白 晶，E-mail:whiterose0431@163.com