癫痫发生过程中免疫学相关机制的研究进展

刘鑫桐, 于盼盼， 孙 觊综述， 梁建民审校

癫痫发生过程中免疫学相关机制的研究进展

刘鑫桐, 于盼盼， 孙 觊综述， 梁建民审校

癫痫是指以持续存在的反复癫痫发作的易感性和由此引起的神经生物学、认知、心理学及社会方面后果的一种神经系统常见慢性脑部疾病[1]。世界上癫痫总体患病率约为5‰～10‰[2]。我国癫痫患病率高达7.0‰，约有900万左右的癫痫患者，每年新增患者约40万[3]。临床上有部分患者在发生脑损伤后常经历一段无发作的“静止期”才出现临床可见的首次惊厥发作，这段“静止期”被称为癫痫潜伏期(epileptic latent period,ELP)，由此发展为反复发作的癫痫，整个过程被称为癫痫发生(epileptogenesis)[4]。越来越多的证据表明，在首次惊厥发作后促使癫痫发生的病理过程仍持续存在，现已将癫痫发生的概念扩展包含这种癫痫恶化过程[4]。近年来，临床使用的10余种新一代抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)仍然以控制癫痫发作症状为主，癫痫整体治疗状况并未明显改善，约有30%患者应用AEDs无法控制癫痫发作，成为难治性癫痫[5]。癫痫患者中约16%～24%可出现癫痫持续状态(status epilepticus,SE)，SE死亡率达3.6%～7%，致残率高达30%～59%，如共济失调、运动异常、锥体外系症状和智能缺陷等[6]，给家庭和社会带来沉重负担。事实上，在临床明确诊断的癫痫阶段其发作已频繁，癫痫相关大脑兴奋性神经回路已经形成，相应的分子病理改变已趋于固化，脑电图已有癫痫发作波型，此阶段开始AEDs治疗已处于滞后被动的不利局面，通常需要3～5 y甚至更长疗程。有观点认为，癫痫治疗应区分为ELP阶段、早期癫痫阶段和癫痫阶段3个时期，但在ELP阶段给予AEDs治疗尚未获得满意效果[4]。如何在ELP阶段预测癫痫发生，将治疗窗口前移至ELP阶段，给予何种治疗适宜是癫痫领域遗留的核心问题。

1 癫痫潜伏期与癫痫发生

ELP是指脑损伤后的无惊厥发作或癫痫前状态至临床可见的首次惊厥发作之间的阶段，但在首次惊厥发作后相关病理过程常持续存在，在此过程中大脑逐渐积累的分子病理或神经网络异常改变促使癫痫发生和恶化，使非癫痫大脑演变为慢性癫痫状态[4]。值得注意的是，癫痫发生与ELP在概念上不能互换使用，前者侧重于描述癫痫的病理生理过程，也涵盖首次惊厥发作后的癫痫恶化过程，而后者仅指临床观察的时间窗。总体上临床至少有40%的癫痫患者源于急性脑损伤，例如外伤性脑损伤、缺血卒中、颅内出血和颅内感染等，还包括复杂性热性惊厥或癫痫持续状态等持续时间较长的急性症状性惊厥发作等[4]。近年来，对ELP阶段癫痫发生机制的研究越来越受到关注。在匹鲁卡品(pilocarpine)、氟替尔(flurothyl)和电刺激等多种癫痫动物模型中，研究者已细致划分出ELP阶段进行深入探索[7～9]。然而，在临床和动物研究中常见到脑损伤后短时间内(1～3 d)即可出现首次惊厥发作现象，惊厥性SE引起的动物海马损伤未经历ELP阶段即可出现惊厥发作，是否存在ELP始终是近年来争论的焦点[4]。有观点认为，ELP并非是脑损伤后出现急性局灶性癫痫必需经历的阶段，研究癫痫发生的意义在于找到始终保持癫痫的局灶性，从而避免癫痫恶化或泛化的机制及方法，使之易于控制或改善结局。在癫痫发生过程中涉及许多病理机制，但以何种机制为主导尚无一致观点。本文对癫痫发生过程中的免疫学相关机制进行综述。

2 癫痫发生过程中的免疫学机制概述

癫痫发生的具体机制至今仍未阐明。在癫痫发生过程中，大脑究竟发生了何种变化经过持续累积过程，最终进展为癫痫是近年来研究的热点。研究表明[2]，自身免疫性疾病患者癫痫风险高达正常人群的4倍，约有17.5%的癫痫患者伴有自身免疫性疾病。2013年国际抗癫痫联盟(ILAE)在病因学分类中将癫痫分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性和病因不明6类[10]，其中免疫性癫痫只包含检测到针对神经元、受体或离子通道自身免疫抗体者(如NMDAR、GABAR、GAD、LGI1抗体等)[11,12]。事实上，临床仅有约1%～5%的癫痫患者可检测到抗神经元抗体，约5%～10%的难治性部分性癫痫存在自身免疫性病因[11,12]。随着免疫学与神经病学的发展和信息交叉，越来越多的证据提示，免疫炎症损伤的积累可能是癫痫发生的核心机制。免疫系统功能紊乱和炎症反应是引起大脑神经过度兴奋的基本机制。在不同病因导致的癫痫发生过程中，炎症反应在各阶段都可能发挥重要作用，不仅可作为直接病因，还可能扮演诱发因素、加重因素等多种角色，即使遗传性癫痫也存在癫痫发生及恶化过程[4]，远超过ILAE对免疫性癫痫的狭义解释。在癫痫发生过程中，已发现免疫炎症方面的证据[13]。在临床和动物模型研究中，抗炎和免疫治疗具有显著抗惊厥作用均得到证实[14]，癫痫发作可引起非感染性炎症反应，炎症反应可以促进或导致癫痫发生[13]，彼此相互促进形成恶性循环。我们推测，在癫痫发生过程中，这种非感染性神经炎症可能经历较长期的免疫损伤和异常修复过程的积累，最终形成兴奋性癫痫网络，导致癫痫发生。

3 癫痫发生过程中的免疫学机制

3.1 癫痫发生的免疫细胞变化 癫痫免疫功能异常涉及脑内小胶质细胞、星形胶质细胞、血管内皮细胞和神经元等细胞成分，它们不仅是脑内细胞因子的主要来源，也是免疫反应的靶细胞。神经胶质细胞功能异常可以诱发惊厥和促进癫痫发生，星形胶质细胞和小胶质细胞慢性活化、胶质瘢痕化、各种胶质细胞瘤等都可成为脑内癫痫灶，从而增强神经元兴奋性和加重免疫炎症反应[15]。癫痫免疫紊乱还涉及T细胞，如CD4+细胞减少，CD8+细胞增多，Th/Ts比例降低，NK细胞活性改变等[16]。上述细胞成分对神经系统是否起破坏性作用主要取决于其激活状态和所处的特定炎性环境[13]。2015年Louveau等报道了惊人发现，大脑隐藏着淋巴管系统与主要血管伴行连接至静脉窦，提示大脑与外周免疫系统相连，可通过脑膜淋巴管从脑脊液(cerebralspinal fluid,CSF)中运载免疫细胞和液体成分[17]。小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元表达的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是一类重要的固有免疫受体，可以介导非感染性炎症反应[18]。神经元释放的高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)是TLR4的配体， HMGB1与TLR4作用不仅能促进癫痫发作，还可激活星形胶质细胞和小胶质细胞进一步释放HMGB1，引起癫痫发作和炎症反应间的恶性循环，可能是癫痫发生的重要机制[13,19]。

3.2 癫痫发生的免疫细胞因子变化 著名的细胞危险模式理论认为[20]，机体细胞损伤、坏死或凋亡时产生的热休克蛋白、抗菌素/防御素、氧自由基、细胞外基质降解产物、神经介质、细胞因子、DNA和RNA等物质，可作为内源性危险信号激活胞内TLR信号传导通路，活化NF-κB，启动细胞核内相关基因表达，促使IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等细胞因子合成与释放，引发非感染性免疫炎症。IL-1不仅促进癫痫发生，还能进一步刺激IL-6和TNF-α合成，放大炎症反应[19]。

3.3 癫痫发生的血脑屏障变化 血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)功能异常也是影响癫痫发生的重要因素[21]。许多证据表明，癫痫发生涉及BBB炎症反应机制，后者可以降低癫痫发作阈值，影响神经递质吸收与释放和神经元的通道功能，从而促进神经元过度兴奋[13]。与BBB功能密切相关的4种免疫粘附分子白细胞粘附分子1(ICAM1)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、E-选择素(SELE)和P-选择素(SELP)升高可诱导癫痫发作[22]。BBB相关炎症反应，伴随神经细胞丢失和功能异常，使动物易于发生局灶性癫痫。反之，惊厥也能增强BBB通透性，促使白细胞及炎性分子从血管进入脑实质内，进一步加剧脑内炎症反应[23]。

3.4 癫痫发生的促炎症分子变化 癫痫与免疫炎症反应是相互促进的。惊厥可导致脑内神经炎症，持久的惊厥发作可触发大脑急性免疫炎症反应，反复自发性惊厥可以使脑内出现持续的慢性神经炎症反应。在癫痫患者和动物脑组织中人们已发现存在促炎症分子。如促炎症酶类(COX-2、NOS、NOX)、细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和生长因子(TGF-β、BDNF)等[13,19]。大量的临床及基础研究显示，神经炎症会促进惊厥加重及再发，主要证据为[13,24]：(1)自身免疫疾病和脑炎患者惊厥次数频繁；(2)中枢神经系统感染导致的炎症反应是癫痫的主要危险因素；(3)COX-2、PGE2、IL-1β、IL-6、HMGB1、TLR4、TNF-α、TGF-β、NOX2等促炎症分子在癫痫发生过程中起重要作用，尤其是IL-1β。

4 癫痫的免疫治疗

4.1 癫痫的免疫治疗概述 在临床治疗癫痫时，单纯使用AEDs无法打破免疫炎症与癫痫发作之间的恶性循环，有时会出现AEDs蜜月期后耐药，甚至发生癫痫恶化。由于免疫炎症反应与癫痫是相互促进，阻断脑内异常炎症通路是癫痫治疗的重要策略。事实上，控制脑内炎症有助于增高惊厥阈值，减少自发性发作，预防和改善癫痫进程。目前癫痫患者免疫治疗主要为应用免疫抑制剂，如ACTH、免疫球蛋白、血浆置换、单克隆抗体、类固醇激素等[25]。这些免疫抑制剂只对某些特殊类型的癫痫部分有效。针对癫痫免疫炎症机制的小分子制剂已受到重视。

4.2 癫痫治疗的免疫小分子机制 脑内炎症最初以致痫灶促炎症分子上调为特征。因此，针对COX-2/PGE2、IL-1β、TGF-β、TLR4、HMGB1和TNF-α的小分子制剂成为抗癫痫及抗癫痫发生(antiepileptogenesis)药理学研究的热点[26]。免疫小分子合成制剂的分子量<900 DAa，属于纳米量级，可作用于细胞内外靶点，在全身分布迅速，可快速穿透生物膜且不引起额外的免疫反应，优势明显[26]。

4.2.1 环氧化酶2(COX-2) COX-2属于促炎症分子，在神经过度兴奋性活动时显著升高。在癫痫患者和动物模型惊厥发作时，脑组织内COX-2可被大量快速诱导。然而，COX-2抑制剂有双向作用，在脑损伤早期有神经保护作用和后期有持续炎症的神经毒性[27]。目前人们已对多种选择性及非选择性COX-2抑制剂(aspirin、celecoxib、etoricoxib、indomethacin、nimesulide、NS398、parecoxib、rofecoxib、SC58236、SC58125)在抗癫痫、抗癫痫发生、神经保护、认知行为改善等方面进行了较广泛的研究。初步发现，使用COX-2抑制剂可减少SE引起的神经损伤和反复惊厥发作，改善行为和认知异常[27]。但COX-2抑制剂的使用时机、剂量、间隔、疗程及药物动力学等方面还有待深入研究。

4.2.2 前列腺素E2(PGE2) PGE2在神经炎症、神经兴奋性和兴奋毒性中起重要作用。PG是脑内COX-2的主要产物，PGE2在炎症脑区具有舒张局部血管、促进免疫细胞浸润和促炎症分子释放的作用[28]。PGE2在脑内作用于4种G蛋白偶联受体(EP1-4)，其中EP1与BBB损伤密切相关，EP1受体阻滞剂具有神经保护、抑制惊厥和炎症反应作用[28]。EP2受体间接参与神经毒性机制，阻断EP2受体可保护BBB[28]。

4.2.3 白细胞介素1β(IL-1β) IL-1β是经典的神经炎症标志物，在药物难治性癫痫患者体内IL-1β、IL-1β的受体IL-1R1和IL-1β生物合成转换酶caspase-1/ICE均明显增高。IL-1 β可能通过以下途径促进癫痫发生[26]：(1)抑制星形胶质细胞突触间隙谷氨酸再摄取，提高神经兴奋性；(2)激活NMDA受体NR2A/B亚单位磷酸化，增强NMDA受体功能；(3)改变GABA能神经传递，调节电压门控离子通道，促进离子通道病变；(4)激活caspase-1促进HMGB1产生。因此，阻断IL-1β通路可能是防治SE和慢性癫痫有效途径之一。

4.2.4 转化生长因子β(TGF-β) TGF-β是一种多功能细胞因子，在调节细胞增殖、分化、细胞凋亡、胚胎发育和炎症反应等过程中起重要作用[29]。新近研究表明，TGF-β可在BBB受损情况下参与脑损伤后的癫痫发生过程：BBB受损后白蛋白能够进入脑内细胞间隙，激活星形胶质细胞TGF-β通路，破坏钾离子缓冲能力和谷氨酸代谢，上调促炎症细胞因子和突触发生，从而使神经兴奋性增高，导致自发性惊厥发作。因此，阻断该通路可能具有改善或预防癫痫发生作用[29]。

4.2.5 活性氮氧化物(NOXs) 活性氧自由基和氮自由基(ROS/RNS)的合成和代谢失衡能够引起脑内氧化应激反应，损害大脑神经元，在脑内炎症和神经变性过程中起重要作用。NOXs家族包括NOX1-5、DUOX1-2共7种酶，其中NOX2在神经炎症中起关键性作用[30]。NOX2 阻滞剂apocynin可抑制惊厥诱导的ROS生成、脂质过氧化、BBB损害、中性粒细胞浸润、小胶质细胞激活和神经元死亡等过程，具有潜在抗癫痫发生作用[30]。

4.2.6 脂氧合酶(LOX)和微粒体PGE合酶1(mPGES-1) mPGES-1类似于前列腺素，经LOX作用由花生四希酸产生的白三烯具有促炎症和增高微血管通透性作用，也参与惊厥发作过程，加剧癫痫发作和海马胶质增生[31]。因此，COX/LOX双重抑制剂可用于治疗炎症相关疾病，具有抗惊厥效应。

4.2.7 Toll样受体4(TLR4) TLR4由脑内免疫细胞、神经元和胶质细胞释放，是固有免疫的关键成分，能够被内源性危险信号蛋白HMGB1激活，增强NMDA受体效应和兴奋毒性，加剧惊厥发作。抑制HMGB1/TLR4通路可减少惊厥起始和慢性化，TLR4敲除可使惊厥敏感性明显降低[32]。

4.2.8 肿瘤坏死因子α(TNF-α) TNF-α是一种关键性促炎症细胞因子，在全身性炎症过程中，参与免疫细胞激活、分化、增殖和进入中枢神经系统[33]。TNF-α在惊厥时明显增高，与惊厥相互促进，加剧惊厥和癫痫发作。TNF-α在惊厥和癫痫病理机制中起双向作用：与TNFR1/p55作用产生促惊厥效应，作用于TNFR2/p75时具有抗惊厥作用[33]。

4.2.9 白细胞介素6(IL-6) IL-6通过与gp130偶联受体IL-6R作用调节炎症过程和免疫反应，通过NF-κB转录信号通路诱导COX-2合成PGE2。IL-6在癫痫患者和动物模型中明显升高[13]，抑制该通路具有潜在抗癫痫发生作用[34]。

4.2.10 微RNAs(MicroRNAs) miRNAs是一组基因调控者，涉及神经元死亡、胶质增生、炎症反应和超微结构改变等多种癫痫发生的核心机制。新近研究发现，miRNAs在癫痫相关的炎症反应通路中起重要作用，尤其是星形胶质细胞介导的炎症反应通路[35]。miR-124属脑内特异性微RNAs，可通过调控反应结合蛋白1(CREB1)抑制惊厥发作。此外，miRNAs具有稳定性高，便于检测等优点，是预测癫痫发生的潜在标志物，具有应用前景[35]。

5 小结与展望

目前我们尚缺乏有效手段确认大脑何时转为癫痫状态，也缺乏早期监测癫痫的方法。尽管许多患者在脑损伤后经历一段无发作的临床静止期后才出现临床可见的自发性惊厥发作，但现有的观测方法无法排除脑损伤后导致癫痫发生可能很早即开始。人们对脑损伤后是否存在ELP仍有争议。ILAE提出的惊厥发作定义局限于对临床行为事件的描述，对亚临床发作缺乏明确定义，这不利于对早期癫痫发生的理解。例如，非惊厥性电发作可能是早期癫痫发生的重要标志，但何种电发作可用于是否癫痫发生的界定标志尚未明确。在今后研究中，我们应关注癫痫患者或动物在急性期的EEG特征，包括非惊厥发作、周期性放电、播散性除极化、高频振荡等，这有助于对脑损伤后ELP的界定和认识。癫痫发生的具体机制十分复杂，免疫炎症机制参与癫痫发生过程在临床和动物研究方面已有充分证据支持。从广义上理解癫痫发生的免疫机制，不仅包括特异性自身免疫抗体机制，可以认为，神经免疫炎症是多种病因导致癫痫发生或恶化的共同途径，起着重要作用。由于在脑损伤后早期单纯使用AEDs对预防癫痫发生几乎无效[4]，有观点认为，癫痫治疗策略应充分重视免疫炎症机制，癫痫治疗的理想方案应包括AEDs和免疫治疗，兼顾癫痫症状学和病理机制，减少耐药或癫痫恶化[13]。对于临床难治性癫痫和有演变成难治性癫痫风险的癫痫类型(如BECT演化成变异型)，应建立预测及监测癫痫发生的免疫学指标体系。若脑损伤后存在ELP阶段，将免疫治疗窗口前移至ELP阶段将有助于阻止癫痫发生。免疫小分子作为早期癫痫发生阶段的临床监测标记物具有理论基础和应用前景，有助于筛选出脑损伤后癫痫发生的高风险患者，早期给以免疫治疗，阻止癫痫发生及恶化。此外，幼年期大脑处于快速发育阶段，急性脑损伤导致癫痫发生的病理生理过程有别于成人。例如，儿童急性期脑损伤后较成人易于发生惊厥发作，但不易发展成慢性癫痫。因此，在癫痫发生和抗癫痫发生研究中，应注意儿童的特殊性。

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2016-10-20；

2017-01-28

国家自然科学基金(31371125，81171220，81401068)，教育部留学回国人员科研启动基金，吉林省留学人员科技创新创业项目，吉林省自然科学基金(白求恩专项20160101123JC)，吉林大学第一医院儿科发展基金)

(吉林大学白求恩第一医院儿科，吉林 长春 130021)

梁建民，E-mail：jackyliangjm@163.com

1003-2754(2017)02-0179-04

R742.1

综 述