偏头痛与房间隔缺损关系的研究进展

张茴燕综述， 殷小平审校

偏头痛与房间隔缺损关系的研究进展

张茴燕综述， 殷小平审校

偏头痛是常见的一种神经系统疾病，发作时疼痛剧烈，呈慢性反复发作，对患者的日常工作和生活质量造成很大的影响。目前临床上针对偏头痛治疗对部分患者仍无效，这可能是因为对偏头痛发病机制的尚未十分明确。近年来研究发现房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)与偏头痛密切相关，临床上发现有ASD患者出现不明原因的偏头痛，且部分偏头痛ASD患者接受封堵术治疗后头痛症状加重、发作频率增加；无偏头痛的ASD患者术后出现新发偏头痛。本文结合近年文献，对ASD及经皮房间隔缺损封堵术与偏头痛的关系作一综述。

1 偏头痛与房间隔缺损的联系

临床上发现一些先天性心脏病与偏头痛密切相关，特别是右向左分流的心脏病，先兆型偏头痛的患者发生右向左分流的概率是正常人群的2倍。右向左分流的人群先兆型偏头痛的患病率明显高于无分流的人群。大部分心脏右向左分流患者为卵圆孔未闭，已有大量研究证实PFO与偏头痛密切相关，且经皮封堵术后偏头痛事件明显减少。

近年来ASD与偏头痛的关系备受广大学者的关注，有一些研究考察了偏头痛在ASD患者中的患病率，Azarbal等分析23例ASD患者发现偏头痛的患病率为30%，其中先兆型偏头痛比例占17%[1]；Mortelmans等扩大样本量，分析75例ASD患者研究结果也表明ASD患者偏头痛患病率为30%，先兆型偏头痛占11%[2]。甚至有研究发现ASD患者偏头痛的患病率高达34%，且ASD患者中先兆型偏头痛的患病率及无先兆型偏头痛的患病率分别高于正常人群11%～22%和12%～19%[3，4]。Kato Y分析了95例ASD患者，发现ASD患者偏头痛患病率为24.2%，先兆型偏头痛和无先兆型偏头痛的患病率分别为6.3%和17.9%；进一步分析偏头痛与年龄和性别的关系发现，女性患者的偏头痛患病率明显高于男性，另外先兆型偏头痛仅仅好发于女性患者，且患病女性年龄均小于未患偏头痛患者[5]。然而，有研究结果表明ASD患者患先兆型偏头痛年龄老年化，均大于未患偏头痛的ASD患者，这可能是因为老年患者易形成静脉微血栓[6]。

房间隔缺损存在明显肺动脉高压或严重右心功能不全时，超声心动图下可见房水平右向左分流。在肺动脉压力正常的情况下，患者做Valsava动作或者运动时也可探测到右向左分流。正常情况下，静脉血进入肺循环，血液中许多物质被过滤或代谢，心脏右向左分流可使血管活性物质及微栓子绕过肺循环直接进入动脉循环，激活血小板或作用于脑血管系统引起偏头痛。

2 房间隔缺损封堵术和偏头痛

近年来关于房间隔缺损封堵术与偏头痛的关系尚存在争议，有研究证实通过经皮封堵术，去除心房间的分流能够降低偏头痛的发作频率，减轻偏头痛症状，甚至彻底根除偏头痛[7]。然而也有研究发现ASD封堵术出现新发偏头痛，偏头痛发作频率增加，以及偏头痛的类型发生变化[3,4,6,8,9]。

有研究分析了25例ASD患者，发现其中有3例患者接受封堵术前患有先兆型偏头痛，术后长期随访未有先兆的发生；有部分无先兆型偏头痛的患者术后仍有偏头痛，但发作频率明显减少；也有3例患者在术后3 m无先兆型偏头痛发作频率增加，术后6 m发作频率开始减少[4]。这可能与术后6 m封堵器表面开始出现内皮化有关。该研究未发现术后出现偏头痛发作频率增加，也未发现新发偏头痛的发生。Azarbal等也发现ASD患者接受经皮封堵术后3 m，偏头痛明显改善，患病率由30%降至17%，其中先兆型偏头痛由17%降至4%[1]。有探讨合并脑缺血的偏头痛患者封堵术疗效的研究发现，脑缺血患者偏头痛的发病率与心房分流密切相关，大部分房间隔缺损的患者接受经皮封堵术后偏头痛症状明显改善[10]。因此，提出ASD患者偏头痛可得益于经皮封堵术。然而Mortelmans等扩大样本量，发现ASD患者接受手术后6 m偏头痛无明显改善，反而有部分患者出现新发偏头痛[2]。且新发偏头痛多出现在术后2 w以内，且在术后2 y内仍有偏头痛的发作。也有研究分析了207例接受经皮房间隔缺损封堵术的患者，发现有23例患者出现新发偏头痛，且在随访的15 m内仍有偏头痛发作；与无偏头痛的患者相比，出现新发偏头痛的患者年龄较小，偏头痛症状改善的患者年龄较大，因此提出年龄可作为评估ASD手术对偏头痛影响的预测因素[11]。然而有关于ASD封堵术和偏头痛的前瞻性研究表明接受封堵术的患者中未发现有新发偏头痛[4]，这可能与研究人群的年龄和样本大小有关。有文献报道封堵器的尺寸大小与新发偏头痛有关，相比于偏头痛症状消失的患者，新发偏头痛患者房间隔缺损面积更大[12]，封堵器更大[2]，且房间隔缺损与封堵器长度比值更高。也有学者针对ASD患者封堵术后新发偏头痛事件进行观察发现，封堵器的大小、肺循环与体循环血流量比值、术后微量残留事件及抗血小板药物的不同均与偏头痛的新发无明显关联[12]。ASD封堵术出现新发偏头痛，或偏头痛发作频率增加，表明封堵器的植入可引发偏头痛。然而其发生机制目前尚不明确，这可能与封堵器表面微血栓的形成、短期的镍释放和炎症反应，以及血小板激活有关。

3 房间隔缺损封堵术和偏头痛的可能关系

关于偏头痛的发病机制至今主要有3种学说，分别是血管源学说、三叉神经血管反射学说及皮质扩布性抑制(cerebralspread ing depression,CSD)学说。近年来研究发现多种血管活性物质如5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)等在房间隔缺损封堵术出现偏头痛的发病过程中发挥着至关重要的作用[8,12,13]。

3.1 5-羟色胺 房间隔封堵术后出现新发偏头痛或偏头痛症状加重的机制目前尚不明确，有学者提出这可能与血浆内5-HT增加有关[13]。正常情况下，静脉血中的5-HT进入肺，单胺氧化酶与其结合，使其降解，从而不能进入体循环。然而，当心脏右向左分流使5-HT绕过肺的过滤，或者封堵器的植入激活血小板，释放5-HT。使血浆内5-HT增加，不仅可直接收缩血管，还可通过增加去甲肾上腺素的血管收缩作用，引起先兆期血管痉挛收缩；继而5-HT迅速代谢为5-羟吲哚乙酸并经尿液排出体外，使血浆5-HT浓度一过性升高后继之下降，引起头皮血管反跳性扩张以及偏头痛发作期血管扩张性头痛。与正常人相比，偏头痛患者的血小板受到血管活性胺(如5-HT和ADP)的刺激更容易发生聚集。有病案报道封堵术后将阿司匹林换成氯吡格雷偏头痛明显缓解，表明抗血小板药物通过抑制封堵器表面血小板活性，抑制5-HT的分泌，从而改善偏头痛症状。

3.2 降钙素基因相关肽 右心房、窦房结、房室结、冠状动脉膜和中枢神经系统均可释放CGRP。CGRP是一种血管舒张肽，可引发偏头痛，并在偏头痛的病理生理过程中起重要作用。血浆CGRP水平可有助于小儿和成人偏头痛的诊断，也可作为一种预测指标。有研究结果表明房间隔缺损封堵术后新发偏头痛患者术前CGRP值明显低于未发偏头痛组，然而，术后血浆CGRP的值在阳性组和阴性组无明显不同，阳性组在头痛发作期血浆CGRP的值升高，且明显高于发作间期。这提示房间隔缺损封堵术后新发偏头痛事件与CGRP的释放有关，血液内CGRP的含量可作为新发偏头痛的预测指标[12]。

3.3 心钠素 心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)是由28个氨基酸共同组成的一种多功能活性肽，具有扩张血管的作用。有学者提出ASD患者接受封堵术后出现偏头痛可能与ANP有关[8]，但是关于其相关性有两种观点。有学者认为先兆型偏头痛与ANP含量升高有关，先兆型偏头痛主要是由CSD引起，CSD可诱导心钠素的表达[14]。另外，封堵器植入后心脏搏动引起封堵器牵拉房间隔，刺激心肌细胞释放ANP[15]。因此，房间隔封堵术后患者会出现短时间内的心钠素表达升高。然而，另有学者提出偏头痛与ANP含量下降有关，房间隔分流封堵术后右心房压力下降，心钠素含量会相应降低[16]。有研究发现先兆性偏头痛患者头痛发作间歇期体内心钠素含量较正常人低[17]。心钠素不仅可抑制血小板聚集，还可降低血管平滑肌对血管收缩剂的敏感性，因此ASD术后患者体内的心钠素减少导致抗血小板聚集能力及血管扩张能力下降，血管发生收缩，从而引发先兆性偏头痛。

4 ASD术后偏头痛治疗进展

经皮房间隔封堵术创伤小，成功率高，因此，大多数在血液动力上存在明显的房间隔缺损患者均会接受经皮房间隔缺损封堵术，但是，如上所述，有些ASD患者术后会出现新发偏头痛或偏头痛症状加重。因此，针对术后偏头痛国内专家共识提出：尽量避免封堵器选择过大使表面不能形成完整的内皮化，或为术后抗血小板治疗不够或存在阿司匹林抵抗，导致微小血栓形成脱落阻塞脑血管所致。因此，ASD术后治疗术后抗血小板治疗最少半年，如有头痛病史可延长至1 y，并根据具体情况确定是否加用氯吡格雷加强抗血小板治疗或改用华法林抗凝治疗[18]。

关于ASD术后抗血小板或抗凝治疗，国外有研究发现部分患者术后偏头痛发作频率增加，将患者阿司匹林换成抗血小板药物氯吡格雷或噻氯匹定后偏头痛发作频率明显减少。有回顾性研究表明房间隔缺损封堵术后应用氯吡格雷/噻氯匹定和阿司匹林双抗治疗可降低偏头痛的发病率及减轻头痛的严重程度[19]。Rodes-Cabau J等研究结果表明房间隔缺损封堵术后应用阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗3 m可明显降低新发偏头痛的发病率，术前患有偏头痛患者双抗治疗可减轻头痛的严重程度，且双抗治疗不会导致不良事件的增加[20]。氯吡格雷抗血小板治疗对偏头痛的作用提示血小板聚集和前血栓形成在偏头痛的发病机制中起到重要作用。也有学者认为偏头痛与血小板形态功能异常和凝血功能障碍密切相关[21,22]。房间隔缺损封堵术后血小板聚集增多，释放与偏头痛发病机制有关的羟色胺、白介素1、白介素8、白介素6及肿瘤坏死因子等促炎因子。氯吡格雷不仅具有抗氧化及抗炎作用，还可改善内皮细胞功能及一氧化氮的生物利用度[23，24]，可阻滞磷酸腺苷受体起到血管保护作用，这可能与预防偏头痛有关[25]。有病案报道部分特殊偏头痛患者常规用药症状无明显缓解，抗凝或抗血小板治疗后头痛症状得到改善[26]。但也有研究发现有偏头痛患者应用法华令或氯吡格雷治疗无效[27]。这需要有更大样本的研究进行探讨，也可能偏头痛患者的病因不同，发病机制不一样，故抗凝或抗血小板治疗对部分患者有效。

5 展 望

综上所述，ASD患者偏头痛患病率明显高于正常人群，特别是先兆型偏头痛，故临床上遇到先兆型偏头痛患者寻找病因时，应考虑患者是否有右向左分流心脏病。ASD封堵术可减轻部分患者偏头痛的发作，甚至根治偏头痛，但也有患者可能出现新发偏头痛，偏头痛发作频率增加，以及偏头痛的类型发生变化。故明确诊断为ASD的患者，接受封堵术之前要根据患者自身条件评估手术的受益度。另外，目前大部分研究认为应注重行ASD封堵术的指征，不该仅因为存在偏头痛而行封堵术，但封堵术对偏头痛的治疗疗效究竟如何尚不明确，因此还需要大型、多中心、前瞻性、随机、对照研究来证实这些问题。

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1003-2754(2017)02-0186-03

R747

2016-10-23；

2017-01-29

(南昌大学第二附属医院神经内科，江西 南昌 330006)

殷小平，E-mail:xiaopingbuxiao@126.com