冠状动脉旁路移植术后静脉桥血管病变及防治进展

薛阳红，刘宏宇

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是严重威胁人类健康的最常见的心脏病之一。冠状动脉（冠脉）多支病变患病率较高，占冠脉狭窄患者的41%～67%[1]。冠脉旁路移植术（CABG）现已成为治疗冠心病，尤其是左主干和多支血管严重病变的重要外科手段，在美国，超过一半的患者接受了CABG手术。虽然用乳内动脉桥重建前降支血流较大隐静脉明显获益已被大家公认，但整体来看，大隐静脉仍是最常用的移植血管材料。相关研究表明，静脉桥血管1年内的闭塞率是12%～20%，7年后闭塞率增加至超过50%[2]。静脉桥血管闭塞直接影响了CABG后患者远期预后及生活质量，如何提高术后冠脉桥血管通畅率成为心外科医生不断探索的问题。本文对桥血管再狭窄机制、预防和治疗的研究进展做一综述。

1 桥血管病变机制

CABG术后静脉桥血管病变是一个多因素、多机制共同作用的复杂的生物学过程，在不同时期由不同因素主导，其早期（术后1个月内）狭窄病变主要与血栓形成相关。大隐静脉取材时血管内皮（VEC）及平滑肌细胞（SMC）损伤，血栓素A2、二磷酸腺苷等促凝物质释放以及抗血栓物质合成、释放减少，导致血栓形成。中期（术后1个月～1年）静脉桥血管狭窄与血管内膜增厚相关，尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）及其受体在静脉桥血管中期狭窄过程中起重要作用。纤溶酶原激活系统释放uPA，uPA通过激活与细胞增殖相关基因刺激SMC生长，或激活PDGF等生长因子引起SMC向内膜迁移、增殖，导致内膜增厚、管腔狭窄[3]。uPA的非蛋白水解酶作用刺激SMC的趋化反应，使单核中性粒细胞吸附、聚集，并释放肿瘤坏死因子和超氧阴离子，促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达。MMPs对细胞外基质有特异降解和转化作用，对移植静脉病变发展有重要作用，研究表明，移植静脉壁MMP-2、MMP-9的分泌和活性明显升高[4]。随着病程进展，术后1年静脉桥血管病变以弥漫性粥样硬化为主要表现。由于各种原因，CABG后不仅原有冠脉粥样硬化继续进展，静脉桥血管也形成粥样硬化斑块。与动脉粥样斑块不同，静脉斑块弥散、向心、少钙化及缺少纤维帽。

2 桥血管病变危险因素

静脉桥血管通畅率与靶血管位置具有相关性。大量实验证实，前降支桥血管远期通畅率最高，故将乳内动脉吻合于前降支及其分支成为CABG手术的标准做法。靶血管狭窄程度也会影响桥血管血流量，研究发现，由于竞争血流的存在，随着靶血管狭窄程度加重，桥血管病变率逐渐下降[5]。靶血管直径同样会影响桥血管血流量，继而影响桥血管通畅率。Joseph等研究发现随着桥血管和靶血管直径比值的增大，桥血管通畅率随之下降。此外，与动脉粥样硬化相似，高脂血症、高血压及血糖异常也是桥血管病变的危险因素。Fox等研究表明，高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白和载脂蛋白B水平升高是最佳的预测静脉桥血管病变的危险因素。高血压和桥血管管腔不规则导致的血流紊乱是桥血管内膜局灶及弥漫性增生的主要危险因素[6]；糖尿病高胰岛素血症患者血管壁脂质合成和摄取增加，胆固醇清除减少，血管壁平滑肌细胞增殖。其它因素如吸烟、女性、高同型半胱氨酸血症、血浆纤维蛋白原水平升高等也被证实与桥血管病变相关。

3 桥血管病变预防

3.1 药物 血栓形成、血管内膜增厚及粥样硬化在桥血管病变中占主导作用。研究发现，长期使用他汀类药物及β受体阻滞剂可以减少桥血管内膜增生[7]。阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶，可减少花生四烯酸转化成血栓素A2（TXA2），此外，阿司匹林也抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集Ⅱ相释放；氯吡格雷和替格瑞洛是血小板膜上ADP受体拮抗剂。这些抗血小板药物可减少内皮细胞损伤和血小板激活引起的移植血管内血栓形成。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过减少AngⅡ的生成，抑制SMC增生和基质蛋白合成，减轻血管损伤后的增生反应。

3.2 no-touch技术 外科手术操作过程中，对大隐静脉牵拉的机械性损伤以及粗暴的剥离手法可导致血管结构及内皮功能破坏，从而加速了桥血管病变。滋养血管破坏后加剧了血管壁的缺氧损伤、移植静脉的内膜增生以及动脉硬化。no-touch技术是一种保留了血管外膜和血管周围组织，同时避免了扩张静脉操作的大隐静脉获取技术。与传统操作相比，no-touch技术静脉管壁滋养血管保存较好，从而提高了桥血管的远期通畅率。血管周围脂肪组织产生的脂肪源性舒张因子（ADRF）通过影响滋养血管的活性提高桥血管供血[8]，血管周围脂肪组织可以防止静脉桥血管弯曲、打折。Samano等[9]一项长达16年的随访显示，no-touch技术获取静脉桥通畅率为83%，与传统静脉桥获取方法64%的通畅率相比，有明显的统计学差异，no-touch技术获取静脉桥通畅率与乳内动脉相当。

3.3 静脉外支架 将静脉移植于动脉系统后，其管壁所承受压力突然升高，可致外膜崩解，滋养血管被破坏。外支架可以防止外膜崩解，刺激外膜局部炎症反应，促进新滋养血管形成及外膜增生，阻止缺氧所致血管病变。David等[10]的研究显示，外支架能够使CABG后1年患者静脉桥血管内膜均匀平滑，减少弥漫性内膜增生。静脉外支架根据管径大小分为非限制性和限制性静脉外支架。相关实验表明，限制性支架虽然能够限制血管中膜增厚，却促进血管内膜增生及管腔侵占[11]。George等[12]研究表明，在支架直径相同条件下，微孔支架明显阻断了再生微血管穿过支架，不利于新生滋养血管形成。故非限制外支架及较大的支架侧孔是未来选择的方向。外支架长期存留会产生异物反应，增加了感染风险，并且进行性纤维化会产生血管周限制性改变，生物降解支架应运而生。与非降解支架桥相比，生物降解支架的优势可维持到支架降解后。

3.4 基因 现阶段，目的基因的选择主要是抗血小板和血栓形成、维持内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质沉积、抑制炎症和粥样硬化等。Gissel等发现组织因子途径抑制物（TFPI）基因局部转染可以显著抑制冠脉腔内修复术后血栓形成和内膜增厚。一氧化氮（NO）是内皮细胞产生的一种血管舒张因子，具有抑制血小板聚集、黏附，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移等功能。国内王晓明等通过静脉桥局部转染内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因，重建内源性NO功能，使NO在局部释放，明显加速了静脉血管内皮再生、抑制了血栓形成。Maguilera等发现转染组织型金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）基因的大隐静脉，平滑肌细胞迁入内膜的数量明显减少。

基因载体包括病毒载体和非病毒载体，病毒载体包括腺病毒（AD）、腺相关病毒（AAV）、慢病毒，非病毒载体包括裸质粒DNA、寡脱氧核苷酸、小干扰RNA、纳米粒子、超声微泡载体等。腺病毒载体容量大，转染效率高，但转基因表达时间短，病毒基因表达产物细胞毒性及炎性反应大。相较而言，腺相关病毒载体安全性好，免疫原性低，外源基因表达时间长，但需辅助病毒来生产制备，载体容量小，转染效率不高。慢病毒免疫原性低，外源基因整合到细胞上长期表达，但具有潜在的产生复制型慢病毒和致癌风险，安全性有待研究。非病毒载体具有安全、无免疫原性、易制备等特点，应用前景广泛，但转染效率基本都不高。Taniyama等通过超声微泡载体将p53的cDNA转入球囊损伤大鼠颈动脉，使得血管内膜和中膜面积的比值显著降低。纳米粒子载体可以使被包裹目的基因免受水解酶降解，使基因在细胞内或周围组织中长期储存和释放，实现治疗疾病目的。胡新华等通过纳米粒子介导反义雷帕霉素靶蛋白基因实现了抑制移植静脉内膜增生的作用。

4 桥血管病变的治疗

4.1 桥血管病变介入治疗 桥血管病变介入治疗相较于再次搭桥手术创伤较小，适合于不能耐受再次外科手术的病人，如合并肺部、肾脏疾病，老年及肿瘤患者。其他病人如动脉桥通畅，开胸可能损伤动脉桥，缺血区域较小或者没有可用的桥血管材料的患者也是介入治疗的适应症[13]。对于桥血管急性闭塞，GUSTO等几个大型试验证明，桥血管溶栓治疗后TIMI3级血流仅为31.7%，溶栓效果差，但经皮冠脉球囊成形术（PTCA）效果也不太理想。相关实验显示局限性静脉桥血管病变，经皮冠脉介入术（PCI）较单纯PTCA效果好，成功率高。同时，桥血管PCI不建议预扩张。Leborgne等研究显示直接PCI减少了肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高和非Q波性心肌梗死的发生。根据2014年欧洲心脏病学会指南建议，对于CABG后桥血管病变，如技术可行建议行原位冠脉介入治疗，如技术不可行或不成功，可行狭窄桥血管介入治疗。Chrysostomos等[14]随访220例CABG术后接受PCI治疗的患者，随访中位时间36个月，发现靶血管需再次血运重建率在桥血管介入组和原位血管介入组分别为12.5%和3.6%，需再次血运重建的原因主要为支架内再狭窄，同时中位生存时间桥血管介入组和原位冠脉介入组分别为315个月和372个月，总体来说桥血管介入治疗长期预后较差。Zajac等[15]一项12个月的随访研究发现CABG术后PCI可明显改善患者症状及提高生活质量，保守治疗组心衰导致的住院率较高；心血管事件的发生率桥血管介入组和原位冠脉介入组并无差别，但桥血管介入组再狭窄率明显高于原位冠脉支架组，分别为35%和13.7%。在桥血管支架选择上，意见尚不统一。Hougaard等[16]研究发现药物涂层支架较裸金属支架并未改善桥血管介入患者的全因死亡率和支架病变。Ahmad等[17]研究表明在静脉桥直径小于3.5 mm或再狭窄风险较高，如病变较长和糖尿病患者，首选药物涂层支架而非裸金属支架。桥血管病变介入治疗围术期并发症较CABG少，但桥血管远端栓塞多见，无复流现象发生率高，远端保护装置可降低远端栓塞及心脏事件的发生。Cohen等实验表明应用Guardwire远端保护装置后，主要心血管不良事件率从16.5%降至9.6%，无复流率由9%降至3%。

4.2 再次CABG 再次CABG适用于桥血管病变，上次手术未完全血管化，冠脉原位血管病变进展。尤其适用于前降支供血区域或供血区域较大的桥血管病变。左主干或三支病变但没有通畅桥血管，非手术治疗会导致致残性心绞痛的病人也是首选再次外科手术治疗[18]。但再次手术并发症多，手术风险高。Alexiou等[19]在对113例CABG后心肌梗死患者长达3年的随访中发现，药物保守治疗、介入治疗及手术治疗住院死亡率分别为10%、4.0%、5.3%，主要心血管不良事件发生率分别为34%、36%、13.2%，手术治疗不良事件发生率明显下降，同时手术治疗心绞痛复发率明显减少。

4.3 其它治疗 对于缺血区没有足够灌注血管的大面积心肌缺血患者，不适宜行介入治疗或CABG，激光心肌血运重建术不失为一种有效方法。Sansone等[20]造影显示激光心肌血运重建术后10年，无冠脉供血区仍有明显通道供应血流。对于终末性缺血性心脏病，心脏移植是最终治疗方案。

5 结语

桥血管病变的治疗，不管是介入还是再次手术，风险及并发症均较高，预防是关键，随着对冠脉桥血管狭窄机制及对应预防及治疗的研究进展，多因素综合防控，多技术联合应用，未来桥血管通畅率会进一步提高。

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