氢气对心血管相关疾病的影响

郑旻，王含伊，杨巍

氢气，空气中的固有成分之一。氢气的获取主要通过电解水及金属镁与水的氧化还原反应生成。氢气既往被认为是惰性气体，随着氢气的抗氧化能力的发现[1]，越来越多的研究发现氢气的各种生物学作用。目前研究发现，氢气对氧化应激、炎症、凋亡、自噬等都有一定的抑制作用。心血管相关疾病，如心肌缺血再灌注、心肌梗死、心脏移植等，发生氧化应激等作用，氢气对心血管相关疾病的影响目前研究尚少。本综述旨在总结有关氢气在心血管相关疾病中的影响作用及其机制的阐述。

1 氢气的作用机制

1.1 氢气的抗氧化作用 自由基在生物体内，可分为活性的氧自由基和活性氮自由基。活性氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。活性氮自由基可分为一氧化氮、二氧化氮和过氧亚硝基等。研究表明，氢气作为外源性的抗氧化剂可直接减少羟自由基[2]。同时，氢气可可直接减少过氧亚硝基水平[3]。并且氢气能够降低氧化应激相关指标如丙二醛（MDA），4-羟基壬烯酸（4-HNE）及8-羟化脱氧鸟苷（8-OHDG）的表达。另外，人血红素加氧酶-1（HO-1），超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）、髓过氧化物酶（MPO）、核因子E2相关因子2（Nrf2）等基因被氢气所影响，调整氧化应激[4]。

1.2 氢气的抗炎作用 氢气可以通过直接调整炎症相关因子白细胞介素（IL）相关的IL-1、IL-6、IL-10、IL-12；核因子B（NF-B）；肿瘤坏死因子α-（TNF-α）；干扰素-r（INF-r）；细胞间黏附分子-1（CAM-1）；前列腺素-2（PGI-2）和血清高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）等来抑制炎症[5]。氢气也可对肝脏相关激素成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）的上调，间接抑制炎症反应[6]。

1.3 氢气的抗凋亡作用 氢气可促进抗凋亡因子B细胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2）的表达，氢气可以抑制凋亡前体因子含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3,8,12等凋亡蛋白的表达[7]。

内质网应激能诱导细胞凋亡。有研究显示，氢气能够调节内质网应激中GRP78、Caspase-12及CHOP相关蛋白的表达，进而抑制凋亡[8]。

1.4 氢气的抗自噬作用 研究表明，氢气能使心肌细胞ATP生成增加，AMPK信号通路抑制，导致心肌细胞AMPK蛋白表达，减少Mtor表达，导致PI3K的抑制，阻止PI3K与Beclin1结合形成复合物，减少下游LC3蛋白，从而抑制心肌自噬[9]。

2 氢气对心血管相关疾病的影响

2.1 氢气对心肌缺血再灌注的影响 羟自由基（OH-）是目前氧化作用最强的氧化剂，体内尚无有效的抗羟自由基的内源性抗氧化剂；过氧亚硝基（ONOO-）是一种强有力的氧化剂，它可与DNA、蛋白质和脂类等反应，导致细胞损伤。氢气能够减少羟基自由基（-OH）及过氧亚硝基（ONOO-）,却不会影响心脏保护机制中相关活性氧的表达，如：过氧跟（O2-）及过氧化氢（H2O2）。研究显示，氢气能够显著降低左心房血液中PH值。氢气能够降低丙二醛（MDA），升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。细胞凋亡可通过TUNEL及线粒体吸光度的降低测定。凋亡相关因子Caspase-9、TNF-α及Caspase-8在氢气治疗后，表达下降。氢气治疗，可以使得缺血再灌注的P-38及P-JUNK的磷酸化降低。相关研究显示，氢气可改善心肌缺血再灌注损伤[10]。

2.2 氢气对心肌梗死的影响 心肌梗死的治疗，早期开通罪犯血管非常重要。研究发现，富氢盐水减少MDA与8-羟基脱氧鸟苷浓度，增强超氧化物歧化酶和Na+-K+-ATPase活性，降低Ca2+-ATPase活性，并降低血清中的IL-6和TNF-α水平，上述指标的改变，表明氢气可减少相关氧化应激、凋亡等不利因素的表达。富氢盐水处理后，CK-MB和谷草转氨酶（AST）活性降低，梗死面积减少。心梗模型中，无序的心肌纤维形成和浸润的炎性细胞被富氢盐水的干预后，得到改善。富氢盐水，能够延缓非梗死区的心肌肥厚[11]。

2.3 氢气对心脏移植的影响 心脏移植，是针对晚期充血性心力衰竭和严重冠状动脉疾病的主要外科移植手术。富氢器官保存液可以抑制同种异体移植的炎性细胞浸润和前炎症细胞因子和趋化因子。上调趋化因子CCL-2、MDA。 此外，氢气抑制上调TNF-α，富氢水诱导HO-1表达，激活线粒体生成，防止ATP耗尽[12]。

近年来，国内的相关实验表明，富氢器官保存液能使心脏组织的MDA降低，SOD升高，移植心脏的心功能改善[13]。给予受体口服富氢盐水，可减少炎症的产生，提高移植心肌的存活[14]。

2.4 氢气对高血压的影响 氢水处理原发性高血压动物可以缓解其血管功能障碍，包括主动脉肥大和内皮功能，对血压无明显影响，但可明显改善压力感受器反射功能。氢水可以降低高血压患者的氧化应激作用，促进SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶（CAT）表达，抑制NADPH氧化酶。另外，氢水可以抑制促炎细胞因子的表达及NFкB的活化，促进线粒体功能，包括ATP形成和膜的完整性。尽管氢水对一氧化氮的生成量无明显影响，但可抑制内皮型一氧化氮合酶的表达。促进二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）表达，说明其对内皮细胞功能有一定改善作用[15]。高血压的靶器官损害如脑损伤，氢气治疗对其也有一定的预防作用[16]。

2.5 氢气对肺动脉高压的影响 肺动脉高压（PAH）是预后极差的一类疾病。患者具有血流动力学不稳定性，此类患者多合并低氧血症和右侧心室功能障碍。PAH的当前药物治疗包括前列腺素，内皮受体拮抗剂及和磷酸二酯酶抑制剂。 虽然这些治疗有助于改善氧合和血液动力学稳定性，PAH预后仍较差。

口服富氢盐水组和注射富氢水组相比，其平均肺动脉压，右心室重量和右心室肥厚指数都有明显好转，其结果无明显差异，肺部炎症反应、心房利钠因子、3-硝基酪氨酸含量和细胞间黏附分子1也显著下降。两组之间无明显差异，氢气的肺动脉高压患者的保护作用，与抗氧化能力和减少肺部抗炎作用有关[17]。分子氢代表一种新的和潜在的有效治疗PAH。吸入氢已被用于预防减压病和动脉血栓海上潜水。 除了吸入和口服递送，分子氢也可以静脉内或腹膜内。 它对人类的副作用仍然存在未知[18]。

2.6 氢气对糖尿病型心肌病的影响 糖尿病型心肌病是糖尿病患者心肌病的一种，可导致患者心力衰竭。尽管用氢水治疗糖尿病小鼠没有显著影响血糖水平，但是显著减弱心脏肥大和减少心房利尿因子和β-肌球蛋白重的表达链；它减轻了心脏纤维化和减少胶原Ⅰ和Ⅲ，转化生长因子β，α-平滑肌肌动蛋白和骨桥蛋白的表达；它降低心脏caspase-3活性和bax/bcl-2的比例。此外，它被发现氢水处理减轻氧化应激，抑制炎症和减弱的内质网链球菌素糖尿病小鼠心脏中的应激。此外，氢水处理抑制活化的Jun NH2-末端激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导和核因子κB在心脏中的信号传导，以改善心功能。因此，氢气对糖尿病型心肌病有一定的抑制作用[19]。

2.7 氢气对血脂的影响 高脂血症是冠心病的独立危险因素，因此对冠心病来说，控制血脂尤为重要。研究发现，高脂饮食的小鼠模型，给予富氢盐水10周后，血清总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，同时，富氢盐水能够抑制LDL氧化；抑制内皮细胞的TNF-α诱导凋亡机制[20]。由此可见，氢气对血脂及其所引起的代谢综合征和冠心病有一定的预防意义。

2.8 氢气对心搏骤停的影响 心脏骤停后脑损伤是心搏骤停患者死亡的最重要原因之一。在该实验中，用电流刺激引发小鼠发生室颤，然后给予心肺复苏，在此小鼠模型中，机械通气时给予吸入1.3%氢气气体，心脏骤停后主要是测定脑功能的恢复。与能够降低再灌注损伤的低温治疗相比，氢气，具有良好的膜穿透性，能够透过血脑屏障，能够更好的改善缺血再灌注损伤[22]。吸入氢气，可明显提高其生存率。这与氢气能够减弱心肺复苏后炎症反应，降低全身炎症反应（SIRS）的发生率有一定的关系[23]。

2.9 氢气对睡眠呼吸暂停综合征所致左心室重构的作用 睡眠呼吸暂停综合征所致的间歇性缺氧，可以增加超氧化物生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，加速左心室重塑。间歇性缺氧显著增加LDL的血浆水平和左室心肌中4-HNE的含量。它还可上调TNF-α，IL-6和脑钠肽的mRNA表达，诱导心肌细胞肥大，线粒体变性和间质纤维化。氢气干预组的心脏重量较对照组，显著减少，左室射血分数也有所改善。氢气的干预使得BNP、MHC Mrna表达明显下降，氢气能显著减少c-fos和c-jun Mrna的表达[24]。由此可见，氢气对左心室重构也有一定的改善作用。

3 展望

氢气有很好的通透性，能够渗透细胞膜到达细胞内部的线粒体、内质网等靶点部位。氢气具有低毒性作用，使氢气的广泛应用有更好的推动作用。氢气医学，是一个新开发的科学领域，目前大量的研究证明，氢气，在心肌缺血再灌注、心肌梗死、心脏移植、高血压、肺动脉高压、糖尿病型心肌病、血脂、左心室重构等有一定保护作用。

氢气是一种新型抗氧化剂，成本较低，制作方法较为简便，其在心血管相关疾病上的应用备受期待。但目前多局限于动物及细胞实验上。氢气医学广泛应用于心血管相关疾病的道路，需要我们付诸更多的研究。

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