几个临床常用肿瘤标志物的转化医学发展概述

王 洋 （第二军医大学附属长海医院病理科，上海200433）

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几个临床常用肿瘤标志物的转化医学发展概述

王 洋 （第二军医大学附属长海医院病理科，上海200433）

随着肿瘤发病率的增高，医疗消耗和负担愈来愈重，早期诊断、早期治疗越来越受到重视．肿瘤标志物在肿瘤筛查、辅助诊断、预后判断和治疗中起着关键作用．转化医学的概念被提出后，受到了世界各国的重视．肿瘤标志物的发现、研究和临床应用体现和实践着从基础向临床的转化医学理念．

肿瘤标志物；转化医学；靶向治疗

0 引言

随着医学的不断进步，如抗生素、疫苗、人工胰岛素的广泛应用，以往的许多“不治之症”在21世纪的今天已不足为惧，但当人类面对癌症的挑战时却举步维艰．我国癌症的发病率和死亡率均在迅速上升，据2008年第三次全国居民死亡原因抽样调查，2005年我国居民癌症死亡率为136／10万，居居民死亡原因的第二位，占死亡总数的22．3%．而2010年国家卫生部公布的城乡居民主要死亡原因调查显示，恶性肿瘤已居死亡原因的首位．《2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》的报告数据显示：全国2012年新发恶性肿瘤病例约358．6万例，死亡病例218．7万例．早期发现、早期诊断、早期治疗仍是目前防治癌症的重要手段，同时需要充分利用基础研究的成果，转化为临床治疗的新技术、新药物等．肿瘤标志物的研究是转化医学领域研究和应用的重点，对肿瘤筛查、辅助诊断、预后判断、疗效观察和复发监测，甚至对部分肿瘤的诊断和治疗起着关键作用．

1 转化医学的理念和意义

Bioscience杂志［1］在1966年首次出现“从实验台到病床”的理念；在1968年的The New England Journal of Medicine杂志上刊登的一篇编辑部社论［2］中，提到“从实验台到病床”的转化模式；而转化医学（translational medicine）则是在2003年由美国的埃利亚斯·泽鲁尼博士（Dr．EA．Zerhouni）在国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）路线图计划（NIH Roadmap）中提出来的．转化医学的概念一经提出，立即受到世界范围内的广泛关注，成为世界医学研究和教育的一个新的起步点和着力点．转化医学是临床实践与医学基础研究之间双向的、开放的、连续互动的过程，它打破了临床医学与基础研究之间的屏障，并起到桥梁和纽带作用，即首先把在临床工作中发现的问题带到实验室进行针对性的研究，然后将研究所获得的成果及时有效地转化为临床应用，为疾病的诊治和预防提供实用的新理论、新技术、新方法以及新的器械、药物和标志物等，实现从病房到实验室（bedside to bench），再从实验室到病房（bench to bedside）的不断反馈、循环向前的过程．

转化医学并非一个全新的理念，其本质就是要将理论与实践相结合．在人类与疾病作斗争的历史长河中，不难发现其身影．从两千年前华佗从植物麻黄中提炼出麻沸散用于临床治疗，到19世纪初青霉素、链霉素的发现挽救了无数人的生命，其均堪称转化医学的典范．然而随着遗传学、生物化学、分子生物学等基础医学的快速发展，基础医学研究与临床医学实践之间的共同语言越来越少，沟通交流也越来越贫乏．以癌症为例，虽然基础医学研究的文章和成果很多，但癌症患者的远期预后并未得到显著改善，生存率的提高主要还是依靠“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗．美国国家肿瘤研究院在过去40年间共耗资2000亿美元，用于肿瘤的基础研究，发现其中80%的经费用于涉及小鼠、果蝇与蠕虫在内的基础性研究，总共发表了约156万篇学术研究论文，但适用于实验动物的药物、技术却鲜有适用于人的，而与肿瘤有关的死亡率并没有得到明显改善，且肿瘤的发病率仍在不断攀升．2004年的一项统计［3］显示，1979～1983年在6种权威学术刊物上共有101篇明确声称其发现具有广阔临床应用前景的研究报告，但20年后，被获准应用于临床的只有5项，仅1项真正在临床实践中显示了重要价值，约有3／4的基础研究甚至没有进入临床前实验就被弃之一旁．在我国，类似的问题可能尤为严重，临床医生由于工作忙、基础医学进展快、受专业知识局限、不善于基础研究等原因，对临床发生的问题缺乏敏感性，往往容易凭经验解决问题；而基础医学研究人员往往以发表论文作为主要的研究成果和成就．临床医生与基础医学研究人员之间的合作缺少有效的沟通与整合，形式多于实际．理念上的偏差制约了医学的发展和人类健康事业的改善，使人们在癌症研究上几乎迷失了方向．因此，要以转化医学理念为指导，重视从临床实践中发现和提炼课题，合理有效地整合临床与基础研究的资源，加强合作与沟通，这样才能真正实现科研成果的实际应用价值，使医学发展模式重新回归以人为本的初衷．

2 肿瘤标志物及其发展

寻找可靠的肿瘤发生发展的生物标志物，从而为肿瘤的早期诊断及预后判断提供依据一直是临床工作者努力的方向［4］．1978年，Herberman在美国肿瘤免疫诊断会上第1次提出了肿瘤标志物（tumor marker，TM）的概念．TM是指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成、分泌，或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和／或升高的，可预示肿瘤有无和进展的一类物质［5］，其存在于血液、体液、细胞或组织中，而且能够鉴别特定肿瘤的高危人群、原发灶以及肿瘤细胞的种类，进而能够预测肿瘤的治疗及预后，是临床重要的检查项目．TM包括胚胎抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、糖蛋白、癌基因及其产物、血清铁蛋白、肿瘤坏死因子、某些与肿瘤发生密切相关的SNP、miRNA等，它们或者仅存在于胚胎组织而不存在于发育成熟的组织，或者是在肿瘤组织中的含量远远超过在正常组织中的含量．

TM的发展历史可分为4个阶段．第1阶段为1846～1928年，多发性骨髓瘤患者的尿液和体液中发现本周蛋白（Bence⁃Jones proteins，BJP），可作为该瘤的诊断标志物．第2阶段为1929～1962年，发现了一些激素、酶、同功酶和蛋白质等在肿瘤中的异常，其中一些至今仍然在临床中应用，如l 930年Zondek发现人绒毛膜促性腺激素（hCG）与绒毛膜癌等生殖系统恶性肿瘤之间存在一定联系．第3阶段为1963～1975年，发现了胚胎蛋白标志，如1963年Abelev证实并发现了原发性肝癌标志物甲胎蛋白（alpha⁃fetoprotein，AFP），l965年Gold和Freedman发现了直肠癌标志物癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA），肿瘤标志物开始用于肿瘤的辅助诊断和治疗监测．第4阶段为1976年至今，随着单克隆抗体技术的诞生，大量的肿瘤标志物开始涌现，如PSA、CA 19⁃9、CA 125、CA 153等．目前人类发现的有较强特异度和较高敏感度及一定临床价值的TM已达100多种．但这些TM由于特异度、敏感度、可重复性或费用等原因，实际上可在临床常规应用的极为有限．

3 几个常用肿瘤标志物的转化医学发展及诊断意义

3.1 前列腺特异抗原20世纪60年代，Flocks首次在实验中运用前列腺中的某种抗原．10年后，Ablin报道了这种抗原沉淀的存在．1971年，Hara发现精液中存在某种特异性蛋白．1973年，Li和Beling分离出这种蛋白，并证实它来自于前列腺．1979年，Wang等［6］首次从前列腺中纯化出组织特异性抗原，并命名为前列腺特异性抗原（prostate⁃specific antigen，PSA）．1980年，Kuriyama等［7］首次从血清中测量出PSA的含量，并由Stamey将其运用于前列腺癌的临床检测．在此后的30年里，血清PSA检测被广泛运用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发．尽管前列腺癌的新兴TM日益增多，PSA仍是目前最理想的用于前列腺癌患者诊断和疗效观察的TM．虽然PSA在某些前列腺良性疾病，如良性前列腺增生、前列腺炎、尿路感染，以及某些临床操作，如导尿、膀胱镜检查、前列腺按摩时也可出现升高，但PSA仍然在前列腺癌患者的筛查、治疗、疗效判断及监测复发等过程中发挥的关键作用．

3．2 AFPAFP是1924年Abeler在生长肝癌的小鼠血清中发现的一种糖蛋白，因其电泳位置相当于α球蛋白，又存在于胎儿血清中，故名αFP．AFP是目前原发性肝细胞癌筛检中最常用的一个指标．在AFP糖链上有较多的岩藻糖苷酶与植物凝集素，如刀豆素和小扁豆素（LCA）有较强的亲和性．根据AFP与LCA的亲和性不同，总AFP被分成3种不同的糖链结构：AFP⁃L1来自良性肝病，是AFP的主要组成部分；AFP⁃L2来自孕妇；而AFP⁃L3为肝癌细胞特有，其占总AFP的比例具有特异性，正常值为10%～15%，＞15%提示肝癌，可以作为诊断早期原发性HCC的指标．

3．3 CEACEA首先由Gold等［8］在1965年从胎儿及结肠癌组织中发现的．CEA是一种酸性糖蛋白，属于免疫球蛋白IG超基因家族的成员，广泛存在于内胚层起源的消化系统恶性肿瘤，浓度高于5 ng／mL时应高度怀疑结直肠恶性肿瘤．CEA是一个广谱TM，对大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计是一个较好的肿瘤标志物，Chen等［9］研究认为，CEA水平与肿瘤分期明显相关，但其特异性不强，灵敏度不高．

3．4 糖类抗原（carbonate antigen，CA） 由于癌细胞的糖基化酶被激活，使肿瘤细胞表面的糖类抗原能够分离出来，而在正常组织中则不存在．CA 19⁃9的抗原决定簇是唾液酸化的Ⅱ型乳酸岩藻糖，最先由Koprowski等［10］于1979年在免疫小鼠中获得，因其能被杂交瘤细胞分泌的单克隆抗体1116NS19⁃9所识别，故命名为CA 19⁃9．其在正常人血清中含量甚低，但在胰腺癌和胆管癌中的阳性检出率较高．CA 125是1981年由Bast等［11］发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人卵巢浆液性囊腺癌细胞株OVCA433制备的单克隆抗体OC125，并将它所识别的抗原表位命名为CA 125．CA 125是胚胎发育过程中体腔上皮细胞表达的一种糖蛋白抗原，其出生后消失，在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌中有较高的检出率．CA 153是一种由腺体分泌的多形上皮粘蛋白，最先发现于乳腺癌细胞中，是乳腺上皮表面糖蛋白的变异体，检测乳腺癌患者血清中CA 153的含量对乳腺癌的疗效以及复发、转移均有一定意义．

4 肿瘤标志物在肿瘤靶向治疗中的转化医学发展

随着分子生物学、蛋白组学、基因组学、免疫学等学科的飞速发展，分子靶向治疗时代已经到来．基于分子靶点的抗肿瘤药物的研发成为肿瘤治疗的新趋势，基于分子靶点的患者筛选和治疗也已获得成功，其显著延长了患者的生存时间，改善了生活质量．TM除了在肿瘤早期发现和早期诊断中发挥了巨大作用外，作为分子靶点，在肿瘤靶向治疗领域也有着举足轻重的地位．

最为成功的例子当属对胃肠道间质瘤（gastroin⁃testinal stromal tumor，GIST）的靶向治疗．1998年Hirota等［12］发现了GIST的关键发病机制——c⁃kit基因突变而导致受体酪氨酸激酶持续活化，使肿瘤增殖．当时，这种对于放化疗不敏感的恶性肿瘤，进展期患者中位生存期还只有10～20个月．2000年左右以c⁃kit为标靶的选择性酪氨酸激酶受体抑制剂STI571，后命名为伊马替尼（imatinib）开始进入临床，通过竞争性抑制ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化，中断下游信号的传导而抑制细胞增殖［13］．伊马替尼的疗效在美国和欧洲的临床试验得到证实，使晚期GIST患者的中位生存期延长近4倍，达到57个月［14］．在分子靶向药物问世之前，手术完整切除GIST患者的5年生存率仅有35%～65%，且约有50%的患者在2年内复发［15］，而使用伊马替尼治疗后，有关研究对原发高危的GIST患者进行术后随访显示5年总生存率为74．4%，复发转移率为37．8%［16］．2003年，Heinrich等［17］在没有c⁃kit突变的GIST中发现了血小板源性生长因子受体α基因（platelet derived growth factor receptor alpha，PDG⁃FRA）突变，占GIST的8%左右．甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）是一种PDGFR抑制剂，它目前已被FDA批准用于慢性粒细胞白血病和转移性胃肠道间质瘤的治疗．苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate）是另一种PDGFR抑制剂，它已被FDA批准用于胃肠道间质瘤和肾癌等的治疗．近来，瑞格非尼（Rego⁃rafenib）、索拉非尼（Sorafenib）已被列为治疗晚期GIST的三线用药，有报道称在经历伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后，病情加重伴转移的GIST患者换用瑞格非尼仍能取得良好疗效［18］．

学者们在20世纪90年代开始关注表皮生长因子受体⁃酪氨酸激酶（EGFR⁃TK）及其信号转导通路异常在肿瘤发病机制中的重要作用．EGFR突变或过表达会导致细胞增殖失控，促进肿瘤的侵袭和转移．非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的病死率高．1995年，Salomon等［19］报道，40%～80%的NSCLC患者存在EGFR的过表达，且过表达EGFR与患者的不良预后密切相关．因此，阻断EGFR⁃TK信号通路有望抑制NSCLC的生长和转移．小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼对突变型NSCLC的有效率高达80%以上，而对无突变的野生型NSCLC则基本无效．吉非替尼是首个应用于临床治疗NSCLC分子靶向药物，可通过与ATP竞争结合于细胞膜表皮生长因子受体的酪氨酸区域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制细胞内酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤生长和浸润过程中的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖［20］．IDEAL研究中，研究者已经发现亚裔、腺癌、不吸烟的患者对EGFR⁃TKIs有更好的近期有效率［21－22］．2005年2月我国批准吉非替尼进入临床，使患者的症状缓解，病灶缩小，生活质量提高，生存期延长，成为“上帝”送给东方肺癌患者的礼物．

2015年第一代程序性细胞死亡蛋白1（PD⁃1）阻断抗体pembrolizumab和nivolumab获得了美国FDA的批准，可以用于非小细胞肺癌的二线治疗［23］，为非小细胞肺癌患者带来了新的福音．

5 结语

21世纪的医学是以“4P”为特征的新医学模式，即医学的预测性（predictive）、预防性（preventive）、个体化（personalized）、参与性（participatory），是精准医学时代，特别强调个体化治疗在医学发展中的意义，更加重视整体医学观的研究．转化医学作为医学发展的前沿，涉及众多领域，对医学的发展起着重要的支撑和引领作用，必将显示其强大的生命力，成为21世纪医学发展的新动力，推动科研理念的转变，强调以患者为中心来指导整个研究过程．随着科学理论和技术的进步，如基于DNA甲基化对新一代测序在癌症转化医学的研究［24］、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA的应用［25］，一定会有更多的TM逐渐进入临床，以适应肿瘤的早期诊断、靶向治疗和个体化新时代的到来．

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R73

A

2095⁃6894（2017）03⁃26⁃04

2016－11－22；接受日期：2016－12－08

中国博士后科学基金面上项目（2013M532124）；上海市卫计委科研课题面上项目（2013356）

王 洋．博士，主治医师，讲师．研究方向：肿瘤病理学．Tel：021⁃31162260 E⁃mail：docwy＠sina．com