自噬在肿瘤治疗中的临床转化

邓展涛，金洁雯，赵建宁，徐海栋 ［南京大学医学院附属金陵医院（南京军区南京总医院）骨科，江苏南京210002］

·专家述评·

自噬在肿瘤治疗中的临床转化

邓展涛，金洁雯，赵建宁，徐海栋 ［南京大学医学院附属金陵医院（南京军区南京总医院）骨科，江苏南京210002］

自噬是细胞内成分通过溶酶体降解并再利用的过程，是胞内物质分解代谢的重要过程．自噬与肿瘤有着十分密切的关系．在肿瘤早期，自噬反应可减轻缺氧、慢性炎症等应激条件下细胞的损伤；在肿瘤中晚期，自噬则可帮助肿瘤细胞适应缺血缺氧微环境，协助肿瘤细胞失控性增殖．如何利用自噬在肿瘤中的作用并将自噬转化应用至肿瘤的临床治疗中，是临床密切关注的问题．目前肿瘤的化疗药物中，有一部分药物可通过自噬发挥作用．同时，传统化疗药物与自噬抑制剂的联合应用在很多耐药肿瘤的治疗中也发挥着重要作用．结合近年来国内外的研究，本综述重点讨论应用自噬作用的不同肿瘤化疗药物以及自噬抑制剂在临床治疗中的转化应用，为今后自噬的临床转化奠定基础．

自噬；肿瘤；临床转化

0 引言

自1963年比利时科学家首次提出“自噬”概念，自噬在近半世纪的发展中逐渐受到重视．细胞自噬是指细胞内成分被捕获并转运至溶酶体进行降解和再利用的过程，是细胞器和大分子蛋白降解的主要途径，细胞内重要物质的分解代谢过程［1］．自噬与细胞的生长、发育、衰老以及包括肿瘤在内的多种疾病密切相关［2］．在肿瘤发生、发展以及治疗的过程中，自噬发挥着双重作用．在肿瘤发生早期，自噬可吞噬错误折叠的蛋白以及老化的细胞器，从而维持细胞的稳态［3］．然而，当肿瘤发展到中晚期时，肿瘤中心的细胞面临着极度饥饿以及缺氧的环境，此时自噬从破坏作用转化为保护作用［3］．许多化疗药物可以诱导上述现象的产生．保护性的自噬可以诱发肿瘤细胞无限制的生长以及对化疗药物的耐受．因此，自噬在肿瘤中的作用，需用辩证的眼光看待．目前抗肿瘤的药物可以刺激肿瘤细胞产生应激，从而激活自噬，但上述激活的自噬是否具有有益功能，尚需进一步研究．但值得肯定的是，基于自噬的药物治疗，由于其具有良好的杀伤肿瘤细胞的能力，目前已是抗肿瘤药物中十分重要的成员之一［4］．与肿瘤形成及增殖相关的自噬通路信号分子将会是今后十分具有潜力的药物治疗靶点．由于每种肿瘤均有自己的特性，自噬在其中起的作用也不尽相同，因此，本综述主要梳理各类肿瘤中自噬及相关药物治疗的临床应用、存在问题以及需进一步发展的方向，为今后临床应用以及科研提供较为清晰的思路．

1 自噬

1.1 自噬的分类细胞内自噬可分为三类：大自噬、小自噬以及分子伴侣介导的自噬［5］．其中，大自噬为自噬的最主要形式，主要过程为起源于内质网和高尔基体的双层膜性结构将待降解物质包裹并转运至溶酶体降解利用［6］．小自噬中无自噬泡形成，溶酶体膜直接摄取底物．分子伴侣介导的自噬中，分子伴侣与待降解底物形成复合物，并进一步与溶酶体膜受体结合并进入溶酶体降解．

1.2 自噬过程与调节自噬诱导以及初始膜结构形成由Ⅲ类PI3K复合体［包括PI3K，Vps34，Atg6（Beclin1）以及Vps15／p150］，Atg1（ULK1／2）、Atg13及Atg17（FIP200）组成的复合体参与［7］．首先，ULK1／2⁃Atg13⁃FIP200复合体形成“C型膜”包裹待降解物质，进而活化的Ⅲ类PI3K复合体募集自噬相关蛋白，构成自噬前体并包绕在待降解物周围．进一步，两个类泛素连接体系，Atg12⁃Atg5连接体系以及Atg8（LC3同源物）将自噬前体逐步延伸和闭合，形成完整的囊泡．Atg12能够在E1样蛋白Atg7和E2样蛋白Atg10作用下与Atg5共价结合，并通过与Atg16相互作用招募至自噬体外膜上［5］．Atg8被Atg4剪切形成胞浆可溶型LC3⁃I后，进一步被Atg7活化后与磷脂酰乙醇胺（PE）连接，修饰成膜结合型LC3⁃Ⅱ［5］．Atg8⁃LC3⁃Ⅱ在自噬体膜结构的延伸和闭合中发挥着主要的调控作用．当自噬体成熟后，上述复合体经剪切作用从自噬体膜上解离．成熟自噬体进一步通过微管运输与溶酶体融合形成自噬溶酶体，待降解底物在水解酶作用下被分解．

2 化疗药物与自噬

目前，许多化疗药物发挥作用或机体产生耐药，均与自噬反应的发生有关．因此，以下根据不同机制的化疗药物进行分类，从肿瘤化疗药物作用方面讨论自噬反应在临床治疗中的应用及影响．

2.1 酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼、达沙替尼以及索拉非尼是最为常用的酪氨酸激酶受体抑制剂，其可通过促进自噬反应促进细胞的死亡．伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的常用药物，可通过抑制肿瘤生成酪氨酸激酶BCR⁃ABL，抑制肿瘤的恶性转移．在CML早期，伊马替尼对肿瘤细胞良好的杀伤作用主要体现在通过过度激活Beclin 1以及Atg5的表达进而诱导促死亡的自噬实现的［8］．在无法手术的CD117阳性胃肠道基质肿瘤中发现，伊马替尼可促进自噬相关蛋白Beclin 1⁃Vps34以及LC3⁃Ⅱ的表达，而抗自噬的因子Beclin 1⁃Bcl2复合体表达量下降［9］．达沙替尼是一个Src／Abl激酶抑制剂，可诱导卵巢肿瘤中促死亡的自噬以及慢性淋巴细胞白血病中促生存的自噬［10－11］，且相较于伊马替尼，达沙替尼有着更高的有效率以及更低的不良反应率．索拉非尼索为一个多激酶抑制剂，可同时阻断Raf通路、MEK磷酸化以及ERK等肿瘤信号通路，并可通过抑制血小板趋化生长因子受体家族（platelet⁃derived growth factor recep⁃tor，PDGFR）以及血管生长因子受体家族（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），调节肿瘤组织的血管生成以及脉管系统的建立．索拉非尼诱导的促死亡的自噬作用，在肝脏、甲状腺以及肾脏肿瘤中有着良好的毒性作用．一项3期临床试验［12］显示，接受索拉非尼治疗的甲状腺癌患者的平均生存期，较对照组而言，从5．8月延长到了10．8月．另外有研究［13］显示，索拉非尼以及其衍生物SC⁃59可在肝癌细胞中通过调节SHP1⁃STAT3⁃Mcl1⁃Beclin 1通路调节其自噬作用．沉默Beclin 1或Atg5基因可以逆转药物诱导的细胞毒性．

2.2 雌激素受体拮抗剂他莫昔芬作为一个雌激素受体拮抗剂，在乳腺癌的治疗中被广泛使用．研究发现，他莫昔芬可通过抑制雌激素受体诱导促死亡的自噬作用．在MCF⁃7中，使用3⁃甲基腺嘌呤（3⁃MA）预先处理抑制自噬作用，可以减少他莫昔芬诱导的细胞死亡以及自噬泡的形成［14］．1977年他莫昔芬被FDA批准上市，其对乳腺癌的转移以及复发起着良好的控制作用．但最近，药物耐受的病例逐渐显现．研究发现，若敲除LAMP3抑制自噬，耐药的乳腺癌细胞可重新恢复对药物的敏感性［15］．因此，自噬反应在乳腺癌的治疗及耐药中起着双重作用．

2.3 靶向单克隆抗体治疗帕尼单抗（EGFR单抗）以及利妥昔单抗（CD20单抗）分别在结直肠癌以及淋巴癌中被发现存在促死亡的自噬反应［16－17］．帕尼单抗在2007年获FDA批准用于EGFR阳性的终末期结直肠癌患者，其通过增加Beclin 1水平诱导自噬性细胞死亡，但该过程不影响凋亡或者坏死［16］．利妥昔单抗在治疗复发性低分化或B细胞滤泡性非霍奇金淋巴瘤中，可通过抑制I类PI3K⁃Akt⁃mTOR通路，促进III类hVps34⁃Beclin 1轴，从而上调自噬水平自噬反应［18］，增加LC3⁃II水平以及自噬小体数量，以消灭Burkitt淋巴细胞，且此作用独立于caspase调节的细胞死亡［12］．

2．4 BH3类似物ABT⁃737是一种十分有效的BH3类似物类的抗肿瘤药物［19］．药物上市前研究［20］发现，ABT⁃737可通过Bcl2调节的抗凋亡作用以及替莫唑胺调节的促生存自噬作用，促进胶质细胞的死亡．同时，也有研究发现，ABT⁃737在前列腺癌细胞中可通过激发ROS诱导促生存的自噬反应，促进肿瘤细胞生存．联合使用ABT⁃737以及自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）可在体内及体外增加其细胞毒性．此外，口服BH3类似物，ABT⁃263，已在进行临床1～2期实验［21］．

2．5 HDAC抑制剂组蛋白乙酰化水平是肿瘤细胞中表观遗传学改变的一个显著的生物学标记．近期研究［22］显示，HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的死亡，且可通过自噬作用对乙酰化修饰位点进行调控．目前，已获得临床安全等级认证的HDAC抑制剂有伏立诺他（SAHA）以及帕比司他（LBH589）．对伏立诺他耐药的细胞系，U973以及SUDHL6，在敲除自噬通路中的关键蛋白Beclin 1或者LAMP2后，细胞恢复了对该药物的敏感性．然而，直接抑制非耐药细胞株总体自噬水平，伏立诺他杀伤细胞能力下降．因此，在细胞药物耐药过程中，自噬反应存在一个从促死亡到促生存的转化过程［22］．在帕比司他应用于治疗三阴乳腺癌的过程中，促生存自噬作用可以保护细胞进一步凋亡［23］．联合使用帕比司他以及CQ可以促进致命性的多重泛素化蛋白的合成，从而抑制三阴乳腺癌细胞的增殖．进一步研究［24］会在白血病、淋巴瘤以及乳腺癌患者中进行临床1～2期临床试验．

2.6 其他NVP⁃BEZ235为一类口服咪唑类药物，可同时抑制PI3K以及Akt通路，可以抑制细胞迁移、远处转移以及细胞周期停滞，但不影响细胞凋亡，该药物已在进行临床1期试验［25］．NVP⁃BEZ235在肾脏肿瘤细胞中可诱导促生存自噬反应，该现象可通过加入自噬抑制剂转化成凋亡反应［26］．哌立福新为一常用的Akt抑制剂，其可抑制CML中PI3K⁃Akt⁃mTOR通路以及增加Atg5的表达，但上述自噬反应可为肿瘤细胞提供应激保护［19］．二甲双胍、白芦藜醇、尼洛替尼、维生素D3等为较为常见的AMPK激动剂，并在肿瘤细胞中可导致自噬诱导的细胞死亡．临床前期实验发现，二甲双胍可诱导B细胞以及T细胞淋巴瘤促死亡自噬反应［27］．在肝癌细胞中，尼罗替尼可以通过PP2A通路激活AMPK，从而激活促死亡自噬反应［28］．在MCF⁃7乳腺癌细胞中，在接受放疗的细胞中，维生素D3可以通过促进自噬来增强肿瘤细胞对射线的敏感性［29］．在肿瘤恶性胶质瘤中，雷帕霉素可通过增加自噬反应来控制肿瘤细胞的增殖［30］．西罗莫司主要通过诱导自噬以及下调cyclin D1表达控制及治疗复发性套细胞淋巴瘤［31］．

3 抑制自噬的治疗

大量研究证实，不同化疗药物在不同肿瘤的早期，可通过增强自噬作用，有效地杀伤肿瘤细胞．但在耐药肿瘤细胞以及终末期肿瘤中，自噬反应的激活可增加肿瘤细胞对周围环境压力的适应性，从而发挥了保护肿瘤细胞的作用．因此，联合使用自噬抑制剂，可以在一定情况下改善肿瘤细胞对化疗的耐药性．以下总结自噬抑制剂在临床治疗中的应用及作用．

3.1 自噬体或溶酶体抑制剂氯喹（CQ）作为一种抗疟疾的药物，在肿瘤治疗，尤其是短期治疗中，有着十分广泛的应用．CQ与其他化疗药物联合使用，可以通过减少肿瘤促生存自噬反应，从而增加药物的敏感性［32］．与此同时CQ还可以影响肿瘤上皮结构，通过改善肿瘤的缺氧环境，使得内部血管正常化生长，降低了肿瘤的侵袭潜力［32］．

羟氯喹（HCQ）是目前临床上可以获得的另一种较常用抑制自噬的抗肿瘤药物，且其抑制自噬的能力较CQ强．HCQ可以增强慢性粒系干细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性［33］．在对吉非替尼耐受或敏感的乳腺癌细胞中，联合使用HCQ较单药治疗效果更为显著［34］．

Lys⁃05是一种水溶性的，药效更强的氨基喹啉药物．Lys⁃05可以在酸性及低氧环境中依旧发挥较好的生物学效应，能够较好的到达肿瘤细胞，使溶酶体复合物脱酸，在HT29移植瘤小鼠中发挥着较好的抑制自噬功能的作用［35］．

除此之外，尚有一些药物，可以抑制自噬，但尚未进行肿瘤临床药物试验注册．巴菲霉素A1为一自噬溶酶体形成的抑制剂，它可以阻断在溶酶体以及核内体上空泡样H（＋）⁃ATP酶，阻止溶酶体酸化．在结肠癌细胞中，其可通过增加ERK⁃JNK⁃P38通路，通过caspase调节凋亡性细胞死亡［36］．莫能菌素，与雷帕霉素或埃罗替尼联合使用，可以通过抑制自噬反应，增加药物对非小细胞肺癌细胞的治疗敏感性［37］．胃酶抑素A，与E64d共同作用可以阻碍自噬溶酶体消化．在结肠癌细胞中，E64d以及胃酶抑素A可以减少促生存自噬反应，增加细胞的凋亡［38］．

3．2 Beclin 1抑制剂Spautin⁃1可以抑制泛素特异性蛋白酶USP10和USP13，从而抑制Beclin复合体亚单位Vps34［39］．它可以使得Beclin1去泛素化，从而使得自噬体形成减少．Spautin⁃1可在CML患者中增加伊马替尼通过抑制PI3K／Akt通路导致的细胞凋亡，增加化疗敏感性［24］．

3.3 硫蒽酮硫蒽酮可以通过诱导溶酶体膜通透性增加，从而在乳腺癌中抑制自噬反应．在伏立诺他治疗反应差的乳腺癌细胞中，硫蒽酮可抑制自噬反应，通过组织蛋白酶D通路诱导凋亡增加．目前该药正在进行一项非小细胞肺癌脑转移的临床2期实验［40］．

3．4 VPS34抑制剂现有的VPS34的抑制剂主要有渥曼青霉素、3⁃MA、LY294002、KU55933以及Go6976［41］．在尿道上皮肿瘤的治疗中，渥曼青霉素辅助顺铂化疗的效果比顺铂单药化疗的效果好［42］．在食管癌和结肠癌中，3⁃MA结合顺铂或5⁃FU可以显著下调促生存的自噬反应，并且启动细胞凋亡［43－44］．

4 挑战及前景

目前，对于临床是否使用自噬相关药物的一个最大的困境，即在肿瘤的不同阶段，自噬可从促死亡向促生存转换，且受肿瘤的类型，药物治疗策略，肿瘤局部的微环境以及代谢情况影响．目前已上市的各类影响自噬反应的化疗药物，均有各自的局限性．以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶受体抑制剂，其最大缺点即作用时间短．使用索拉非尼治疗骨髓异常增生综合征以及急性粒细胞性白血病，肿瘤易复发［45］．其次，该类药物对皮肤、胃肠道以及代谢的毒性作用也是不容忽视的．单克隆抗体中，对于K⁃Ras突变阳性的患者，像帕尼单抗以及西妥昔单抗之类的药物就无法发挥作用．一项大型RCT研究显示，二甲双胍虽可调控自噬反应，但其抗肿瘤细胞生存的效应尚不明确，需进一步进行长时间的随访观察．5⁃FU具有广泛的实体肿瘤的治疗效果，但由于其很快会被二氢嘧啶脱氢酶代谢掉，其有效作用时间十分短，其次，由于其对细胞没有选择性，可造成胃肠道以及骨髓的毒性作用［46］．

大多数自噬抑制剂主要目的是抑制自噬水平，解除肿瘤细胞对化疗药物的耐受．在使用该类药物时，必须注意其双重作用．在治疗的初期，自噬反应可通过吞噬突变的蛋白起到杀伤肿瘤细胞的作用，因此在这个阶段，促死亡自噬反应是有益的．但在恶性肿瘤的中晚期，自噬可以起到保护肿瘤细胞的作用，帮助肿瘤细胞增殖和分化，因此使用自噬诱导剂在该阶段是有危害的．联合使用抗肿瘤药物以及自噬抑制剂是临床上一个可行的措施．关于自噬靶向治疗的临床试验2007年才刚刚启动，因此大部分试验的结果尚未揭晓．CQ可以增加顺铂这种化疗药物的敏感性，但同时可导致肾脏的损害［47］．除外肾脏损伤，CQ调节的自噬功能可以加重因化疗导致的脑、肝、心以及造血细胞的损害．

虽然在临床前期有许多调节自噬功能的药物在进行开发，但很少有药物可以真正转化为临床应用．需进一步研发一种非侵入性、准确而又经济的检测自噬水平的方法．目前上述技术还比较缺乏．自噬有许多标记物，如LC3，P62，Beclin 1，Atg5等，目前可以通过RNA原位杂交以及免疫组化的方式进行分析［48－49］，但上述方法均有创伤．如何使用外周血白细胞分析自噬相关生物标志物是今后临床生物分析需解决的一个困难．

5 总结

自噬反应在目前的抗肿瘤治疗中发挥着重要作用．在肿瘤的发生发展过程中，自噬反应发挥着双重作用．在肿瘤发展早期，自噬可修复异常细胞，控制肿瘤进展；在肿瘤中晚期，自噬可增加肿瘤细胞对微环境的适应性，从而促进肿瘤的恶化及转移．抗肿瘤药物的使用需根据不同的肿瘤类型，肿瘤分期、微环境代谢等多方面情况综合考虑．自噬反应抑制剂在耐药肿瘤细胞中可发挥重要的作用．临床准确的检测自噬水平可有助于治疗方案的选择，但相关检测技术仍需进一步探索．

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［49］Park JM，Huang S，Wu TT，et al．Prognostic impact of Beclin 1，p62／sequestosome 1 and LC3 protein expression in colon carcinomas from patients receiving 5⁃fluorouracil as adjuvant chemotherapy［J］．Cancer Biol Ther，2013，14（2）：100－107．

Clinical translation of autophagy in cancer treatment

DENG Zhan⁃Tao，JIN Jie⁃Wen，ZHAO Jian⁃Ning，XU Hai⁃Dong
Department of Orthopedics，Jinling Hospital Affiliated to Medicine School of Nanjing University，Nanjing General Hospital of Nanjing Command，PLA，Nanjing 210002，China

Autophagy is a process to degrade and recycle cellular components through lysosome and it is an important process of intracellular metabolism．There is a close relationship between autophagy and cancer．In early stage of cancer，autophagy can reduce cell injury induced by stress，such as ischemia and chronic inflammatory．However，in late stage of cancer，autophagy can help tumor cell to adapt to ischemic and hypoxic microenvi⁃ronment and promote uncontrolled growth of tumor cell．How to apply the role of autophagy in cancer and apply it to anti⁃cancer therapy is always a concern in clinical practice．There are several chemotherapies act through autophagy while the combination of autophagy inhibitor and traditional chemotherapy work well in the treatment of drug resistant cancer．This review will focus on the different reaction of autophagy induced by various chemotherapies and the application of autophagy inhibitors in clinical practice，which will make a foundation for further clinical translation of autophagy．

autophagy；cancer；clinical translation

R730．5

A

2095⁃6894（2017）03⁃12⁃05

2016－12－25；接受日期：2017－01－12

国家自然科学基金青年基金（81501925）；江苏省省科技厅资助项目（BL2012002）；南京市科研课题（201402007）；国家自然科学基金（81572111）；江苏省自然科学基金（BK20161385）

邓展涛．博士，住院医师．研究方向：骨代谢、自噬、骨肿瘤．E⁃mail：18751851015＠163．com

徐海栋．博士，副主任医师．E⁃mail：xuhaidong1980＠163．com