肿瘤细胞的能量代谢特征及其临床应用

石炜业，刘 力（中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院微生物与寄生虫学系，北京00005；河北科技大学生物科学与工程学院，河北石家庄050000）

肿瘤细胞的能量代谢特征及其临床应用

石炜业1，2，刘 力1（1中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院微生物与寄生虫学系，北京100005；2河北科技大学生物科学与工程学院，河北石家庄050000）

能量代谢的改变是肿瘤细胞的特征之一，体现在以有氧糖酵解作为产生能量的主要方式，而非线粒体氧化磷酸化．虽然糖酵解的产能效率远低于氧化磷酸化，但快速增殖的肿瘤细胞可以通过增加对葡萄糖的摄取来弥补这一缺点，从而获得更高的糖酵解速率．除了满足肿瘤细胞生长所需能量，糖酵解过程还提供了丰富的代谢中间产物和营养物质，以保证生物大分子如脂肪酸、核酸和氨基酸的顺利合成，维持细胞的快速增殖．肿瘤能量代谢受到多种调节蛋白及信号通路的调控，且肿瘤代谢的改变常伴随着分子特征的改变．因此，靶向肿瘤能量代谢的临床诊断与治疗吸引了众多科学家的关注．本文将详细地介绍肿瘤细胞的能量代谢特点、调控机制及其在临床上的应用．

糖酵解；线粒体氧化磷酸化；代谢调控；临床应用

0 前言

肿瘤细胞之所以能够克服种种阻碍，得以快速增殖，甚至发生侵袭和转移，受益于其不同于正常细胞的生长特点．随着对肿瘤形成机制的不断探索，2011年，美国的科学家 Douglas Hanahan和 Robert A．Weinberg总结了近十年来肿瘤领域的研究热点和进展，将2000年提出的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，即：自给自足的生长信号、抗生长信号的不敏感性、抵抗细胞死亡、无限制的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、逃避机体免疫监视、促进肿瘤的炎症、基因组不稳定性和突变、细胞能量异常［1］．其中，细胞能量异常从代谢的角度揭示了肿瘤形成的潜在可能性，并且，以能量代谢为靶标的肿瘤药物开发及治疗也逐渐成为科学家们努力的方向．本文将围绕肿瘤细胞能量代谢的特点、调控机制及其临床应用进行相关综述．

1 肿瘤细胞能量代谢的特征

1．1 瓦伯格效应（Warburg effect） 对于正常细胞，在有氧条件下，细胞摄取葡萄糖后，首先通过胞质中的糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸，此过程产生2个ATP，之后丙酮酸进入线粒体彻底氧化分解为水和二氧化碳，并产生36个ATP；在厌氧条件下，糖酵解则发挥着更加有利的作用，使得相对较少的丙酮酸被分配到耗氧的线粒体中［2］，多数丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下被转化为乳酸．而对于肿瘤细胞来说，无限制的快速增殖是其最重要的生物学特征．为了满足快速生长、分裂所需要的大量能量及营养物质，肿瘤细胞表现出了独特的能量代谢方式．德国生理学家Otto Warburg首先于1920s观察到了肿瘤细胞能量代谢的异常特征，该现象后来被人们称作“瓦伯格效应”：即使在氧供充足的条件下，肿瘤细胞仍然以糖酵解作为主要的产能方式，大量摄取葡萄糖生成乳酸，达到“有氧糖酵解”的状态［3－4］．

随后几十年的研究已经证实了肿瘤细胞代谢转换的存在［5］．从表面上来看，这种能量代谢的重新编程似乎不利于肿瘤细胞的快速生长，因为肿瘤细胞必须设法补偿由糖酵解提供的效率远低于线粒体氧化磷酸化的ATP产生．研究表明，肿瘤细胞在一定程度上可以通过上调葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT），如GLUT1，大大增加葡萄糖向胞内的转运，从而维持高速的糖酵解过程，使得肿瘤细胞仍然保持较高水平的ATP／ADP比率．大量高速的糖酵解代谢不仅为肿瘤细胞提供了足够的ATP供给，更重要的是通过对葡萄糖的不完全利用，为肿瘤细胞提供了丰富的代谢中间产物和营养物质，以满足生物大分子如脂肪酸、核酸和氨基酸的合成，促进肿瘤细胞的快速生长和增殖．此外，糖酵解还保证了肿瘤细胞在“缺氧”这种不利微环境中的选择性生长优势．

1．2 线粒体氧化磷酸化的选择性改变 最早对于肿瘤细胞能量代谢转换的解释，是1956年由Warburg本人做出的推论，他认为肿瘤细胞线粒体的某些功能出现不可逆的损伤，导致了细胞能量缺乏及对糖酵解过程的依赖［6］．在某些肿瘤细胞中确实存在着不同程度线粒体功能的降低，这些现象支持了Warburg最初的推论．如Owens等［7］研究发现，同正常乳腺细胞相比，乳腺癌细胞中呼吸链复合物Ⅲ的活性明显降低．引起线粒体功能损伤的原因有多种，如线粒体数量减少、电子传递链功能缺陷、线粒体DNA（mtDNA）变异、能量代谢相关酶类的表达异常等［8］．

然而，在几十年的研究进展中，出现了很多截然不同的观点．越来越多的研究提示，肿瘤细胞的高糖酵解并非是由线粒体功能受损导致的，而是细胞根据周围微环境的改变（如缺氧）与自身基因的调控，选择性地抑制了线粒体的氧化磷酸化水平，并以高速活跃的糖酵解作为能量代谢的主要渠道［9－11］．通过特定酶抑制剂（如乳酸脱氢酶抑制剂）减缓有氧糖酵解过程中丙酮酸向乳酸的转换，线粒体氧化磷酸化水平又会得到恢复，说明线粒体仍然保持着功能的完整性，只是适当地“休眠”了［12］．在某些情况下，肿瘤细胞的氧化磷酸化功能甚至还高于正常细胞．因此，无论是抑制线粒体氧化磷酸化，还是保持糖酵解与有氧呼吸共存的状态，都是肿瘤细胞为更好地适应环境、维持生长所做出的最佳选择．

1．3 增强的谷氨酰胺代谢 肿瘤细胞能量代谢的另一个特点是还可以对谷氨酰胺进行大量消耗．谷氨酰胺属于非必需氨基酸，在某种程度上对快速增殖的肿瘤细胞来说却是“必需”的，是细胞内重要的生物能量底物和氮供体［13］．谷氨酰胺经转运体蛋白进入细胞后，在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）的作用下水解成谷氨酸和氨，谷氨酸可进一步转化生成α⁃酮戊二酸，一个关键的三羧酸循环（TCA循环）中间体，从而进入线粒体TCA循环过程．

在快速增殖的肿瘤细胞中，葡萄糖代谢发生重新编程，使得葡萄糖大量向乳酸转化，并抑制丙酮酸向线粒体的进入，但这似乎不会减弱谷氨酰胺的分解代谢［14］．事实上，谷氨酰胺可以促进柠檬酸的产生和脂质代谢，一方面，可以通过反转TCA循环或通过异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的作用促使α⁃酮戊二酸的还原羧化以形成柠檬酸；另一方面，可以继续按正常走向进入谷氨酰胺碳循环．Yoo等［15］首先报道了α⁃酮戊二酸经还原羧化后，可以作为正常棕色脂肪细胞合成脂质的一种方式，而后又发现缺氧肿瘤细胞也可以利用谷氨酰胺通过α⁃酮戊二酸还原羧化合成脂质以满足生长需求．在葡萄糖受限制的情况下，TCA循环可被重新编程，并且仅由谷氨酰胺来驱动，从而产生仅含有谷氨酰胺碳的柠檬酸．

2 肿瘤能量代谢的调控

2．1 参与调控的重要转录因子 在肿瘤能量代谢过程中有许多重要转录因子的参与，如低氧诱导因子HIF1、促癌基因 c⁃Myc、抑癌基因 p53 等［16－17］．HIF1由α和β两个亚基组成，其活性依赖于其α亚基．除了低氧外，某些癌基因如胰岛素样生长因子⁃1受体（insulin⁃like growth factor⁃1 receptor， IGF⁃1R）也可在有氧条件下刺激低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1α， HIF⁃1α）的活性，HIFα 的活化可诱导葡萄糖转运体（glucose transporters， GLUTs）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase A， LDHA）、丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1， PDK1）表达和抑制线粒体氧化磷酸化．c⁃Myc能上调LDHA导致乳酸生成增加，促进GLUT1、己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase， PFK）的转录，增加细胞对葡萄糖的摄取和丙酮酸的生成；并与HIF⁃1α协同促进PDK⁃1的转录，下调丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）而抑制丙酮酸的有氧氧化．另外，c⁃Myc还可以增强谷氨酰胺转运体的表达，促进细胞摄取谷氨酰胺，也可促进谷氨酰胺的代谢和线粒体生物合成［18］．肿瘤抑制因子p53在调节线粒体呼吸和与糖酵解方式之间的平衡中发挥着重要作用．Matoba等［19］报道p53参与调控线粒体生成、活性、氧消耗及降低糖酵解，与促癌因子作用相反，p53能抑制GLUTs的表达，从而抑制糖酵解．

2．2 参与调控的信号通路 PI3K（phosphoinositide 3⁃kinase）／Akt通路是肿瘤细胞中最常被持续激活的生存信号传导通路［20－22］．该通路受肿瘤抑制基因（如PTEN）的突变、PI3K复合物自身的突变或来自受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的异常信号所调控．一旦该通路被激活，PI3K／Akt途径不仅可以向肿瘤细胞发送增强的生长和存活信号，而且在调控肿瘤细胞能量代谢中也发挥着核心作用．该通路活化可刺激下游诸多效应分子，如 GLUT1、HK2和PFK1的表达，促进糖酵解，同时抑制三羧酸循环和线粒体功能．Akt可激活下游的细胞生长调节因子mTOR，进而活化一系列代谢相关转录因子的表达，如 HIF⁃1α、 c⁃Myc、 及 SREBP⁃1［23］．PTEN、 TSC1／TSC2、p53等肿瘤抑制基因失活都可通过PI3K⁃Akt⁃mTOR信号通路促进HIF⁃1α等下游转录因子的转录和翻译，诱导代谢相关的基因表达．

AMPK（AMP⁃activated protein kinase）是细胞内能量状态的关键感应器，并且在细胞对代谢应激的应答方面发挥着重要作用［24－25］．AMPK 途径将细胞能量状态与生长信号进行偶联；在分子调控水平，AMPK不仅阻碍AKT1的作用，而且充当着mTOR的有效抑制剂．因此，AMPK可作为细胞内的代谢检验点调节细胞对能量可用性的应答反应．在能量应激的刺激下，细胞内的 AMP／ATP比率增加，激活AMPK，活化的AMPK促使细胞由合成代谢向分解代谢的表型转化，从而抑制细胞增殖．肿瘤细胞必须设法克服该检验点的作用，使增殖信号通路处于活化状态，以保证其在不良微环境中得以存活．

3 肿瘤能量代谢与临床应用

肿瘤细胞的代谢变化紧密伴随其分子特征的改变，从而在基因水平上调控着肿瘤细胞的恶性转化．过去十几年中，靶向肿瘤能量代谢已经成为研发新型抗肿瘤药物的一个新的热点．肿瘤相关的生物能量代谢改变不仅包括有氧糖酵解，还涉及三羧酸循环、线粒体呼吸、谷氨酰胺代谢等，这些代谢过程的重要节点都可作为潜在的抗肿瘤药物靶点［26－28］．

己糖激酶（hexokinase，HK）是糖酵解过程的限速酶之一，相比于大多数正常组织中表达的HK1，HK2在恶性肿瘤细胞中更为常见，并且在肿瘤糖酵解中发挥着重要作用［29－30］．目前，HK2 抑制剂 3⁃溴丙酮酸盐和茉莉酸甲酯已在临床前试验显示，其在一系列啮齿动物肿瘤模型中具有抗肿瘤效应［31－32］．但是，3⁃溴丙酮酸盐对HK2的特异性抑制作用有一定的局限性．这主要是由于它还可以抑制参与生物能量代谢的其它酶，如甘油醛⁃3⁃磷酸脱氢酶（glyceraldehyde⁃3⁃phosphate dehydrogenase， GAPDH）和 LDHA 的作用，从而影响该药物的特异性．PFKFB3［33］的小分子抑制剂能够遏制植入免疫缺陷小鼠体内的人早幼粒细胞白血病和乳腺癌细胞的生长，并且减缓免疫活性鼠中可移植肺癌细胞的增殖．二氯乙酸盐（dichloro⁃acetate，DCA）［34］是一种用于治疗遗传性乳酸性酸中毒的口服药物，通过抑制肿瘤细胞中过度活化的PDK1，DCA可以间接增强PDH的活性，从而有利于丙酮酸进入线粒体进行分解代谢，抑制糖酵解中乳酸的产生．某些药物制剂可通过抑制线粒体代谢介导抗癌作用．如抗糖尿病药物二甲双胍，其抗肿瘤潜能目前正在乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者中进行临床评估．该药物可以干扰线粒体复合物Ⅰ作用，从而使AMPK激活．与此同时，二甲双胍对线粒体呼吸的抑制作用有可能有助于其抗肿瘤作用［35］．值得注意的是，二甲双胍降低癌症发病率和死亡率的机制似乎与其对糖血病的药理学作用无关，后者主要通过抑制AMPK依赖性和非依赖性的肝脏糖异生作用来介导．此外，GLS1 的靶向性药物［36－37］可选择性地抑制由RHO家族的GTP酶诱导的鼠成纤维细胞的恶性转化，同时还可抑制人类乳腺癌细胞、B淋巴瘤细胞和表达IDH1 R132H突变体的神经胶质瘤细胞的生长．最近的研究显示，提供给小鼠生酮的低碳水化合物饮食可显著抑制肿瘤的生成，说明选择性阻断肿瘤细胞赖以生存的有氧糖酵解途径有可能成为未来肿瘤治疗学的一个重要治疗策略［38］．除了新型抗肿瘤药物的研发以外，基于能量代谢的肿瘤临床诊断技术也被广泛应用．瓦伯格效应早在1920s便被提出，但直到20世纪80年代，基于此概念所发展起来的第一种检测技术——18氟⁃脱氧葡萄糖⁃正电子发射断层扫描（18fluorodeoxyglucose⁃positron emission tomography，18FDG⁃PET）才开始应用于临床［39］．氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose， FDG）是 2⁃脱氧葡萄糖的氟代衍生物，18FDG中所选用的氟是正电子发射型放射性同位素F⁃18．当向体内注入18FDG后，PET扫描仪可以根据FDG的体内分布情况构建出相应图像．该技术的原理是18FDG在己糖激酶的催化作用下，和ATP发生磷酸化反应，生成 FDG⁃6⁃磷酸，此过程中，正常代谢的组织细胞很少有放射性聚集，而在高糖酵解的肿瘤部位会出现较多的放射性浓聚，且肿瘤的恶性程度越高，有氧糖酵解越高，FDG的聚集就越多，因此，18FDG⁃PET可用于肿瘤及其恶性程度的诊断．

4 总结与展望

肿瘤能量代谢的改变与肿瘤的发生发展密切相关．能量代谢异常可促进肿瘤的恶性转化，同时，肿瘤形成过程中也必然会带来代谢方面的变化［40］．针对特定肿瘤类型及肿瘤能量代谢的复杂调节网络，人为地控制能量代谢途径中的特定酶类或代谢产物，可以在一定程度上抑制肿瘤的发生发展，这也为肿瘤临床诊断与治疗打开了一扇新的窗户．随着对肿瘤能量代谢领域的深入研究与探索，会有更多行之有效的治疗手段与药物研发出来，为人类健康带来福音．

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Characteristics and clinicalapplication of energy metabolism in tumor cells

SHI Wei⁃Ye1，2， LIU Li11Department of Microbiology and Parasitology，Chinese Academy of Medical Sciences＆ Peking Union Medical College，Beijing 100005，China；2College of Biosciences＆ Bioengineering，Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang 050000， China

Energy metabolic changes is one of the characterized features of tumor cells，which utilize the aerobic glycolysis rather than mitochondrial oxidative phosphorylation as the main source for the production of ATP．Although the efficiency of energy generation from glycolysis is much lower than that of oxidative phosphorylation，rapid proliferation of tumor cells can increase the glucose uptake and result in a higher glycolysis so as to compen⁃sate for this shortage．In addition to the required energy for tumor cell growth， the high⁃rate glycolysis also provides a wealth of met⁃abolic intermediates and nutrients such as fatty acids，nucleic acids and amino acids to ensure the biological synthesis of macro⁃molecules needed for cell proliferation．Tumor energy metabolism is regulated by a variety of key molecules involved in transcrip⁃tional regulation， signaling transductions， and／or metabolic path⁃ways．Therefore， the clinical diagnosis and treatments targeting the key steps in tumor energy metabolism have attracted a growing number of scientists'attention．In this review， we will summarize the biological characteristics，regulatory pathways and clinical applications of energy metabolisms of cancer cells in general．

glycolysis； mitochondrial oxidative phosphorylation；metabolic regulation；clinical application

R73

A

2095⁃6894（2017）09⁃09⁃04

2017－07－24；接受日期：2017－08－09

国家自然科学基金（81272230、81550030）

石炜业．博士．研究方向：肿瘤能量代谢．

E⁃mail：feiwudeyezi＠ 126．com

刘 力．研究员，博导．E⁃mail：lliu＠ pumc．edu．cn