与银屑病相关的T辅助细胞研究进展

曾亚军，李玲玲，段行武，张润田，陈广山

（北京中医药大学东直门医院，北京 100007）

与银屑病相关的T辅助细胞研究进展

曾亚军，李玲玲，段行武，张润田，陈广山

（北京中医药大学东直门医院，北京 100007）

银屑病是一种由多种免疫细胞和细胞因子介导参与的慢性炎症性免疫性疾病。关于银屑病的确切发病机制尚未阐明，研究发现可能与Th1、Th2、Th17、调节性T淋巴细胞(Treg)细胞、Th22细胞及Th9细胞的异常活化并释放大量细胞因子有关。该文围绕这些免疫细胞及其相关细胞因子主要从近年所发现的Th细胞亚群及其相关细胞因子角度综述了近年来与银屑病T辅助细胞的实验研究进展，阐述各个辅助细胞及相关细胞因子在银屑病发病过程中的作用及关联机制，以期能帮助笔者更深入地了解银屑病的发病机制并为今后的实验研究提供依据。

银屑病；T辅助细胞；细胞因子；作用机制

T淋巴细胞根据表面的分化抗原可分为T辅助细胞（CD3+CD4+）及细胞毒T淋巴细胞（CD3+CD8+），初始CD4+T淋巴细胞接受抗原刺激的信号，在不同的条件下可分化成不同的T淋巴细胞亚群，包括Th1型、Th2型、Th17型、Treg型、Th22型、Th9型，这些细胞各自具有不同的生物学功能。银屑病患者的皮损和外周血中发现这些T辅助细胞都有不同程度的改变，而这种改变构成了银屑病免疫紊乱的主要元素。

1 T淋巴细胞在银屑病发病机制中的作用

1.1 Th1/Th2细胞 正常机体内，Th1/Th2维持着动态平衡，当Th1/Th2平衡失调时，即某一细胞群功能增强，另一方功能受到抑制时，则称为“Th1/Th2漂移”。Th1/Th2漂移理论是银屑病免疫学发病机制的传统观点。以往研究证实寻常型银屑病存在Th1分化增强，是典型的Th1漂移性疾病，把细胞因子环境从Th1向Th2推动会改善银屑病炎症的反应[1]。

1.2 Th17细胞 Th17细胞是一种新发现的Th细胞亚群，因分泌白细胞介素（IL）-17而得名。20世纪 90年代单克隆抗体 Stelara（优特克单抗Ustekinumab)用于临床治疗银屑病疗效显著，后来Lee等[2]发现在银屑病患者病灶部位高表达的不是IL-12而是IL-23，因此其提出Stelara之所以能有效治疗银屑病皮损的原因是由于其能抗IL-23。而IL-23与Th17细胞的分化及增殖密切相关，Lee等[2]又重新分析了银屑病患者病灶部位皮肤中T细胞的分布。研究表明Th17细胞由IL-6和转化生长因子β（TGF－β）联合诱导分化而来[3]。Kagami等[4]研究发现维甲酸相关孤核受体γt(RORγt)、STAT等细胞内信号与TGF-β1等细胞外细胞因子共同作用，能够诱导Th17细胞的分化。Th17细胞表达IL-23R，能迅速引起Th17细胞对由角质形成细胞及DC等细胞分泌的IL-23的反应，从而使活化的Th17细胞存活并增殖，且大量产生的IL-23与Th17细胞表达的IL-23R结合来维持Th17细胞存活并大量增殖且同时分泌促炎性细胞因子[5]。

Th17细胞及其分泌的IL-12、IL-22、IL-21、IL-17、TNF-α在银屑病的炎症反应中发挥重要的免疫炎症作用。Kagami等[4]检测发现银屑病患者外周血中的Th17细胞比例较正常人升高，而接受英利昔单抗或依那西普治疗的银屑病患者外周血中的Th17细胞比例及血清中IL-17水平出现降低。因此Th17细胞的发现是银屑病科学研究领域中的又一成就，也是当代生物制剂研究的里程碑。另外研究发现IL-23和Th17细胞形成的IL-23/IL-17轴促进了银屑病的发生发展，并对银屑病的严重程度起着一定的提示作用[6]。

1.3 Treg细胞 Treg细胞是另一类近年来研究发现的新型的抑制炎症的Th细胞亚群。TGF-β可促使初始T淋巴细胞分化为Treg细胞，其主要分泌IL-10和TGF-β[3]。Treg细胞是一组具有免疫抑制作用的细胞群，表现在Treg细胞经T淋巴细胞抗原（TCR）刺激活化后，抑制CD4+T和CD8+T淋巴细胞的增生。Treg对Th1及Th2细胞均有抑制作用，但是对Th1的抑制更加明显[7]。

Treg细胞与Th17细胞都由初始CD4+T淋巴细胞分化而来,两者的功能和分化过程相互对抗，在正常情况下两者保持平衡。Th17/Treg平衡对维持机体免疫平衡至关重要，其失衡是导致自身免疫性疾病的发病机制之一[8]。研究发现在银屑病患者的皮损中Foxp3+Treg细胞很容易分化为分泌IL17A的细胞（Th17）[9]。

张力文等[10]研究表明发现银屑病患者的皮损处及外周血的Treg细胞数目降低，因此推测银屑病患者皮损处和外周血的Treg细胞受损从而使其自身免疫调控作用和对效应型T淋巴细胞的抑制能力下降。另外银屑病患者的皮损外以及外周血中Th17和Treg细胞都有所增加，且和疾病的严重程度正相关，尽管Treg细胞可以明显抑制CD4+细胞的增生和IFN-γ的产生，但CD4+T淋巴细胞分泌IL-17不受Treg细胞调节[11]。

1.4 Th22细胞 Th22细胞是采用流式细胞术发现的一群独立的CD4+记忆性T淋巴细胞亚群，当机体感染病毒或细菌等病原体后，能够激活其他免疫细胞，帮助机体控制炎症对抗感染，在监督和协调引起炎症的免疫细胞过程中具有重要意义。IL-6和TNF-α可以诱导人初始CD4+T淋巴细胞向Th22分化。Th22细胞主要分泌IL-22、TNF-α,还可少量分泌IL-13、IL-10等，其中参与免疫调节的主要IL-22，并通过IL-22体现其生物学特性[12]。

银屑病患者外周血或者皮损中Th22的含量及比例在皮损中的含量较外周明显增多，阻断信号传导及转录因子3（STAT3）和核转录因子kappa B（NF－κB）细胞通路能有效阻止IL-22的分泌[13]。此外还有研究报道银屑病患者外周血中的IL-22水平较正常人明显升高，且与银屑病病情的严重程度密切相关[14]。

1.5 Th9细胞 Veldhoen在2008年通过聚合酶链反应（Polymerase c hain r eaction，PCR）及细胞内染色等研究手段发现新型Th细胞亚群—Th9亚群[15]。Wong等[16]研究证实TGF-β和IL-4可以促使CD4+T淋巴细胞分化成Th9细胞。另外，在Th9细胞分化过程中干扰素调节因子4（Interferon regulatory factor 4，IRF4）也起着重要的作用，IRF4被发现可直接绑定到IL9启动子[17]。Th9细胞主要分泌IL-9并通过IL-9来发挥其生物学效应[16]。

Th9细胞产生的IL-9能增加银屑病患者皮肤损伤，部分学者认为其通过自身的自分泌和旁分泌的活动来影响银屑病的发生和发展[18]。不过Th9细胞在银屑病患者外周血中的表达含量低，其具体的作用机制还有待进一步研究。

2 Th细胞相关细胞因子与银屑病发病的关系

IL-6和TGF-β是诱导初始化CD4+T淋巴细胞分化的关键因子。TGF-β可诱导Treg的产生，并维持外周Treg细胞的数量、功能及表达，发挥抑制炎症作用。但在IL-6存在的情况下，TGF-β一方面促进幼稚T淋巴细胞分化为Th17细胞，分泌前炎症因子IL-17；另一方面TGF-β可通过上调IL-23R的表达促进Th17细胞发育成熟，促进自身免疫和炎症的发生[19]。Treg细胞与Th17细胞的转化是机体的一种生理性调节机制，当人体发生感染时，抗原呈递细胞被抗原活化，随后其分泌的一系列炎性细胞因子IL-6及IL-lβ等，可不断诱导Treg细胞转化为Th17细胞，为清除感染产生必需的免疫应答。IL-6是维持Th17/Treg平衡的关键细胞因子，IL-6可使天然型Treg细胞（nTreg）转化为Th17细胞，但拮抗诱导型Treg细胞（iTreg）的分化[20]。

IL-8属于Cxc类趋化因子，对中性粒细胞和嗜碱性粒细胞等具有强烈的趋化作用，同时IL-8还可作为有丝分裂原，通过自分泌或旁分泌方式刺激角质形成细胞的增殖和分化，在银屑病的发病机制中发挥重要作用[21]。

IL-9主要来源于Th9细胞，其他CD4+T淋巴细胞亚群也可分泌。IL-9主要在炎症反应中起到刺激细胞增殖和诱导抗凋亡机制，另外其还具有免疫调节功能，IL-9能够通过肥大细胞加强Treg细胞免疫抑制功能，诱导外周免疫耐受[22]。Singh等[23]研究发现IL-9显著增强银屑病患者外周血单个核细胞或CD4+T淋巴细胞的产生，推测IL-9可能主要通过Th17细胞在银屑病的炎症反应中起作用。

IL-10是一种由Treg细胞及Th2分泌的多效抗炎细胞因子，其具有多效免疫抗炎及调节功能，处于免疫调节的中心环节[24]。寻常型银屑病患者外周血中Treg细胞及IL-10数量较正常人者明显减少，且进行期低于静止期，而且患者PASI评分与外周血Treg细胞比例和IL-10水平均呈现负性相关[10]。

IL-17是Th17细胞产生的标志性因子，也是Th17细胞的主要效应因子。在银屑病等自身免疫疾病的发展过程中IL-17作为重要的促炎介质而发挥作用。IL-17家族包含IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（即IL－25）、IL-17F。IL-17A和IL-17F具有高度同源性，银屑病患者皮损中IL-17A较正常人增高。研究发现IL-17F能诱导IL-8增高，这可能是IL-17F参与银屑病发生和发展的机制之一[25]。

IL-22是Th17和Th22分泌的重要效应因子，在多种炎症性疾病中发挥重要作用，参与固有免疫和炎症反应。IL-22在银屑病中主要作用于角质形成细胞（Keratinocyte cell，KC），其主要生物学效应是促进上皮细胞的分化、增殖及迁移，促进炎症因子的生成，同时抑制影响上皮分化的相关蛋白[26]。Kagami等[27]发现银屑病患者外周血及皮损中的IL-22水平显著高于正常人，其含量与病情的严重程度密切相关，而其他细胞因子如IFN-γ、TNF-a和IL-17A与病情轻重并无明显相关性，提示IL-22是银屑病发病的重要致病因子。在重建人表皮模型及动物模型中，给以IL-22刺激，均可观测到类似于银屑病的皮肤病理表现，可见到棘层增厚及颗粒层透明角质颗粒消失[28]。

IL-23由DC和巨噬细胞产生，可激活和Treg细胞诱导的自身免疫反应和慢性炎症反应，是银屑病重要的致炎因子。Tonel等[29]在动物实验中发现，注射IL-23单抗可以阻断银屑病的发展，证实IL-23可导致银屑病的发展。IL-23不参与CD4+T淋巴细胞向Th17细胞分化，它主要是刺激Th17细胞分泌Th17相关细胞因子IL-17A和IL-17F等而发挥作用[30]。

TNF-α为多效细胞因子，已有较多研究证实TNF-α与银屑病发病有关。TNF-α可通过IL-12、IL-23等直接或间接促进IFN-γ的产生。TNF-α主要是通过刺激并诱导KC分泌了促炎因子IL-8、S100A7和IL-19等发挥作用，这些促炎因子已经证实在银屑病发病机制中有重要免疫作用，同时观察到TNF-α和IL-17协同刺激KC，可使这种免疫效应加倍[31]。

3 结语

银屑病是一种由多种免疫细胞和细胞因子介导参与的慢性炎症性免疫性疾病。通过靶向p40阻止初始CD4+T淋巴细胞向Th1和Th17的分化，或通过IL-10使Th1免疫反应转向Th2免疫反应，或抑制Th22细胞的活性等都可使银屑病患者病情得到改善。对银屑病中相关的免疫细胞和其相关细胞因子的深入研究可为临床提供新的治疗思路，同时也为临床基因干预治疗、疾病的早期干预及新药研发开辟了新的道路。

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R758.63

A

1672－0709（2017）01-0084－04

2016-06-02）

段行武2012国家自然科学基金；李玲玲2014国家自然科学基金；张润田2014国家自然科学基金；陈广山2015校自主课题；李玲玲杰出青年人才项目：2016-JYB-XJQ005；李玲玲北京中医药大学东直门医院2016青苗人才计划。

李玲玲，E-mail:abcling3238@sina.com