慢性阻塞性肺疾病：思考与展望

王姝睿，毛文苹，黄克武

(首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，是一种以持续气流受限和呼吸道症状为特征的可防可治的常见慢性疾病，每年死于COPD人数约300多万，占全球总死亡人数的6%，是全球疾病第4死因[1]。在中国每年约有100万人死于COPD，居疾病负担的第2位[2]。

COPD是一种复杂的异质性疾病，不同患者具有不同的临床特征，因此对高危人群的识别、诊断、评估及治疗等仍需进一步澄清与完善，这些问题的解决将有利于优化COPD的治疗与管理，提高患者的生活质量。本文结合国际有关COPD的研究，特别是国际上近期开展的几项大型队列研究的结果，对COPD高危人群的识别、诊断、评估及治疗等方面的进展进行阐述与展望。

1 COPD的高危人群

COPD是一种复杂的、多因素影响的多基因疾病。除家族史、吸烟、生物燃料暴露等危险因素，Foreman等[3]研究表明，女性、非裔美国人是COPD早发的高危人群；16岁前患过肺炎或哮喘可增加日后患COPD的风险[4]，有父母吸烟或幼年烟草暴露史患者的肺功能和生活质量更差[5]。

大规模队列研究如ECLIPSE(Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints)[6]、NAS(the Normative Aging Study)[7]、NETT(the National Emphysema Treatment Trial)[8]、GenKOLS(Genetics of Chronic Obstructive Lung Disease,GSK code RES11080)[9]、COPDGene(COPD Genetic Epidemiology)[10]等结果都揭示了与COPD敏感性或危险性有关的几个基因位点及基因座，包括染色体15q25上的CHRNA3/CHRNA5/IREB2、染色体4q31上的HHIP和4q22上的FAM13A。多项研究也证实这些基因与COPD有相关性[11]。COPDGene 队列研究[12]表明， 对该队列中5种类型

的肺气肿患者进行全基因组关联性分析，发现控制细胞间信号转导和细胞迁移基因区域有两个新的相关基因座，MYO1D上的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs379123和VMA8的rs9590614，CT也证实这些基因与肺气肿相关，随后对该队列中严重、早发的COPD患者进行外显子序列研究表明[13]，COPD的严重性可能与基因DNAH8、ALCAM、RARS和GBF1有关。Cho等[14]对ECLIPSE、NETT/NAS、GenKOLS研究中的中重度、极重度COPD患者进行全基因组关联性分析，在基因RIN3、MMP12和TGFB2附近发现新的疾病易感基因座，该研究表明，相比中重度COPD患者，极重度COPD患者中HHIP和CHRNA3的作用更强。Lee等[15]对COPDGene、ECLIPSE、GenKOLS队列研究中的受试者进行研究，结果表明染色体5p15.2上DHAH5 单核苷酸多态性rs114929486与COPD患者肺气肿相关。

Siedlinski等[16]还进行了与吸烟行为有关的基因研究，结果表明染色体6p21上人类白细胞抗原(human leukocyte antigen in 1 second，HLA)区域附近，以及染色体2q21上基因间隔区的某些单核酸多态性与开始吸烟的年龄相关；CYP2A6与当前每日吸烟量相关；多巴胺β羟化酶基因座上的单核酸多态性rs3025343与戒烟有关。Castaldi等[12]发现，Hedgehog交联蛋白和CHRNA3/CHRNA5/IREB2基因家族可能是吸烟致肺气肿的易感基因，且与肺气肿和严重气流受限相关。

2 诊 断

肺功能检测是诊断COPD的金标准，第一秒用力呼气末容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)比值下降是判断存在气流阻塞的指标，COPD全球倡议(golobal obstructive lung disease，GOLD)[17]将使用支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7作为存在气流阻塞的标准，但它作为COPD的诊断标准在临床中遇到了争议，即该标准有可能低估年轻患者，而对年老者则存在高估风险[18]。鉴于此，美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)推荐年龄调整后的正常低限值(lower limit of normal，LLN)代替它作为诊断COPD的肺功能标准[19]，即低于美国国家卫生与营养调查(The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)Ⅲ队列研究所得参考值的 5分位值为诊断截点。目前没有金标准去验证这两种诊断标准的优劣，因此临床中这两种诊断标准争议较多。Bhatt等[20]利用COPDGene队列研究中7743例受试者的数据，以胸部CT检测到的肺气肿和气道疾病程度作为金标准，比较FEV1/FVC <0.70与LLN，结果表明两者具有非常好的一致性(kappa=0.85，95CI%=0.83～0.86，P<0.001)，但61～80岁年龄组两者的一致性有所下降。符合FEV1/FVC <0.70诊断标准的受试者肺气肿程度重(4.1%vs1.2%，P<0.001)，可出现气体陷闭(19.8%vs7.5%，P<0.001)。总体而言，LLN对高龄者的诊断敏感性相对较差，对有呼吸道症状和CT影像显示肺气肿的受试者识别有限。

SPIROMICS(The Subpopulations and Intermediate Outcomes in COPD Study)研究表明，有呼吸道症状的吸烟者，即使其肺功能尚未达到COPD的诊断标准，相比无呼吸道症状者，急性加重出现更多，活动能力受限更明显，肺功能指标轻度减低，肺部CT显示气道管壁增厚更显著。这部分人群从症状、功能学和影像学等方面均提示具有慢性气道疾病的特征，但未达到COPD诊断标准，目前临床尚无推荐的治疗方案，提示应关注这部分人群[21]。

此外，COPDGene研究表明，每12例吸烟者就有1例高分辨CT显示肺间质性病变者，他们的肺总量(total lung capacity，TLC)稍低，CT显示肺气肿较轻，因此满足COPD诊断标准的可能性较低[22]。但对COPDGene与ECLIPSE队列随访3年后发现，合并肺间质性病变患者全因死亡率明显高于不合并肺间质性病变患者[23]。上述研究提示，胸部CT在COPD的诊断与评估中不容忽视。

3 评 估

2003年版GOLD[24]仅利用FEV1对COPD的严重程度进行分级，即GOLD肺功能分级，后来研究表明肺功能与症状均是COPD患者死亡的预测因素[25]，且FEV1与COPD的其他指标如呼吸困难程度、6分钟步行距离(six-minute walk distance，6MWD)、圣乔治呼吸问卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)及急性加重次数相关性较弱[26]，而急性加重史是影响COPD患者未来生存的独立危险因素[27]。而后，ECLIPSE研究进一步表明，COPD急性加重本身就是预测未来急性加重的最佳因素，因此COPD患者频发急性加重可单独作为一种表型[28]。鉴于此，2011年版GOLD[29]把症状和急性加重史与FEV1一并列入评估COPD风险的指标。但是，从群体水平而言，大约20%GOLD肺功能2级(中度气流受限)患者也有频繁急性加重发生[28]，再加上FEV1本身对预测急性加重与死亡缺少足够的准确性[30]，因此最近更新的2017年版GOLD[17]中将FEV1从COPD评估的危险因素中删除。总之，如果一个患者的气流受限严重程度与所能观察到的症状明显不一致，则要更详细地评估，包括(1)进行全面的肺功能检查；(2)行胸部CT检查评估肺结构；(3)评估合并症，如缺血性心脏病可能会影响患者症状。此外，有一些气流受限的严重患者可能几乎无症状，因为患者为了适应疾病导致的活动受限，会主动降低日常活动水平，因此导致低估症状负担，活动耐力试验如6MWD对这些患者尤为重要。

4 COPD表型

COPD表型是指能用一种单独的或联合疾病特点来描述COPD患者个体的差异，并且这些特点与有意义的临床结果有关，如症状和病情加重、治疗效果、疾病恶化率或病死率[31]。如果某些表型能通过一些简单有效的分类识别并且稳定存在，对不同药物和非药物干预的反应也不同，那么临床医师就能依据患者某些特殊临床表现或生物标志物来对特定患者进行更精准地治疗。

目前，仅几个表型得到一致认可，包括α1抗胰蛋白酶缺乏、频繁急性加重表型、慢性支气管炎型，而其他一些表型则有待进一步确定其与临床有意义结局之间的关系，这些待确定的表型包括严重低氧型、症状与肺功能不匹配型、持续全身炎症型、慢性气道细菌定植型、明显肺气肿伴肺过度充气型、哮喘/COPD重叠综合征、早发严重气流受限(<55岁)、难解释的肺动脉高压等[32]。此外，ECLIPSE研究表明，在COPD患者中存在外周嗜酸性粒细胞持续≥2%的患者，该类患者联合使用吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)较单独使用长效支气管扩张剂获益更明显[33]。

5 COPD的药物治疗

药物治疗要基于患者症状严重程度、气流受限和急性加重的严重程度，强调个体化。长效支气管扩张剂如长效β受体激动剂(long-acting beta agonists，LABA)或长效抗胆碱能药物(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)优于短效支气管扩张剂，如患者仅有短暂呼吸困难，患者初始治疗可选用单一支气管扩张剂或两种都选，如果患者有持续呼吸困难，可用两种支气管扩张剂，吸入支气管扩张剂为首选。除了不能使用长效支气管扩张剂或经济负担原因，茶碱不作为首选药物。

2017版GOLD[17]提出了升级和降级治疗，基于症状和急性加重分组的初始药物治疗。A组可选短效或长效支气管扩张剂，如获益明显则坚持用；B组初始治疗宜选长效支气管扩张剂，短效支气管扩张剂按需用，LABA或LAMA均可，如果单药治疗后呼吸困难症状持续可改用双药；有严重呼吸困难者初始治疗可用双药。B组患者容易有合并症，影响患者症状与预后，因此，对B组患者应予以严密监测。C组初始治疗应包括支气管扩张剂。研究表明，在预防COPD急性加重方面LAMA优于LABA[34]，有持续加重的患者能从两种支气管扩张剂或LABA和ICS中获益。但吸入ICS增加患肺炎风险，所以首选LABA或LAMA；D组首选LABA联合LAMA，在预防急性加重方面，LABA联合LAMA优于LABA联合ICS。应注意D组患者吸入ICS有高肺炎的风险。如果应用LABA+LAMA+ICS后仍有加重，特别是慢性支气管炎型患者，多个指南均建议加用磷酸二酯酶(phosphodiesterase4，PDE4)抑制剂罗氟司特。此外，也可考虑联合使用羧甲司坦[17,35]。

6 COPD管理的其他方面

肺康复在COPD管理中占有重要地位。越来越多研究表明，无论是在院还是居家肺康复均能减轻患者的呼吸困难，增强运动能力，改善生活质量，减少医疗花费，且肺康复与药物治疗有协同效果。因此，2013年ATS/ERS联合发布了针对COPD的肺康复指导意见[36]。但是，采取何种康复策略、康复的疗程等还需更多的研究去探讨。总体而言，我国对肺康复在COPD患者治疗管理中的作用目前尚未予以足够重视，意识薄弱，认知水平较低，在肺康复技术规范、推广和体系建设诸方面与国际先进水平均存在较大差距，极大程度地制约了COPD全程、规范、高标准管理水平的提高。

此外，流感疫苗和肺炎疫苗有助于减少下呼吸道感染的发生率。对有严重静息缺氧的患者，长期氧疗可改善生存率。对肺气肿明显且药物治疗反应差者，可考虑外科或支气管介入治疗。

COPD是一种高致残、高致死性疾病，而且是包括肺部感染并发老年多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)[37]在内多种疾病的危险因素。尽管近年其发病机制、疾病诊断、评估以及治疗领域取得了很大进展，但这一复杂异质性疾病仍有许多问题没解决，治疗效果并不令人满意。目前国际关于COPD的诊治指南，多采用西方国家的研究数据，缺乏来自中国的临床研究证据，而中国COPD患者人数最多，未来研究主要方向应是统一标准和规范，系统整合人群社区队列和COPD临床队列，以完善COPD发病前信息与发病后临床特征及诊疗信息的收集，建立样本库，进行长期随访，构建可开展预后研究的随访数据库体系，并在此基础上开展基础与临床研究，开发新的治疗药物，探寻有效的生物标志物以指导疾病的个体化治疗。

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