肺奴卡菌病13例临床分析

段智梅，肖 坤，王 宽，叶丽艳，常瑞萍，赵铁梅*

(解放军总医院：1呼吸内科；2微生物科；3放射诊断科，北京 100853)

肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis，PN)是由奴卡菌侵犯人体引起的少见但严重的化脓性或肉芽肿性疾病，通常发生于免疫功能低下患者，可呈急性、亚急性或慢性过程，以慢性多见[1]。此病既往罕见，近年随着实验室检测技术发展、肿瘤发病率增高、器官移植地广泛开展、艾滋病患者增多以及应用激素和(或)免疫抑制剂，发病率开始增高[2]。肺奴卡菌病临床诊断难，易误诊为肺结核、肺真菌病、肺恶性肿瘤等。因此，本文回顾性分析了解放军总医院收治的13例肺奴卡菌患者临床资料，同时结合国内外文献资料进行分析和总结，旨在提高对奴卡菌病的认识及诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2009年8月至2016年6月我院确诊的肺奴卡菌病患者13例。诊断标准：临床表现和临床标本培养奴卡菌阳性。

1.2 方法

收集13例患者的临床资料，包括病史、基础疾病、发病前是否应用激素和(或)免疫抑制剂、临床症状及体征、影像学和实验室检查资料、培养标本类型、播散情况、发病到确诊时间、误诊情况、治疗、随访及转归等。

2 结 果

2.1 一般情况

13例患者中，男性8例(61.5%)、女性5例(38.5%)，男女比：1.6∶1；年龄41～75(55±9.43)岁。既往体健者1例，该患者来自我国热带地区，农民，有饮酒史。有基础疾病者12例，包括陈旧性肺结核和支气管扩张4例，肾病综合征2例，其中1例曾有肾结核、左肾切除术史，支气管扩张症4例，结节病1例，系统性红斑狼疮合并糖尿病、未分化结缔组织病、肺间质纤维化合并糖尿病、结节病合并血液系统疾病、结缔组织病、寻常型天疱疮、垂体腺瘤各1例。发病时单纯应用糖皮质激素2例，联合应用糖皮质激素及免疫抑制剂5例。

2.2 临床症状及体征、实验室检查

13例患者临床症状、血常规、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降钙素原(procalcitonin，PCT)等检测结果见表1。13例患者中11例患者行体液免疫检测，2例患者体液免疫功能下降，IgG水平分别下降至480,520 mg/dl(正常值700～1600 mg/dl)。该2例患者均有激素和免疫抑制剂应用史，6例患者行细胞免疫检测，5例出现细胞免疫功能下降，其中1例患者单纯应用激素，1例患者应用激素和免疫抑制剂，3例患者基础疾病为陈旧性肺结核和支气管扩张。无基础疾病患者细胞免疫及体液免疫检测均正常。体征：呼吸音增粗8例(61.5%)，可闻及湿性啰音7例(53.8%)，下肢水肿6例(46.2%)。

表1 13例肺奴卡菌患者临床特点

PN: pulmonary nocardiosis; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin

2.3 影像表现

13例患者均行胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)检查，表现有单个或多发结节/肿块影11例患者(84.6%)，实变影9例(69.2%)，伴有空洞8例(61.5%)，胸腔积液6例(46.2%)，纵隔淋巴结肿大3例，合并心包积液2例，腹腔积液1例，气胸1例。颅内受累易形成单发或多发脓肿，CT平扫表现为环形低密度区，增强扫描可见环形强化。头颅核磁表现为T1W1低信号，T2W1高信号的环形影，弥散序列呈高信号。13例患者中8例患者行头颅CT或核磁扫描。其中2例患者头颅核磁表现为典型的多发脓肿征象。典型的肺奴卡菌病胸部高分辨率CT及头颅MRI见图1和图2。

图1 1例肺奴卡菌患者CT影像Figure 1 CT image of one patient with pulmonary nocardiosis

A: a lump with small cavity in the left upper lobe, and a solid nodule in the right lower lobe(2015-12-30); B: after voriconazole therapy for 10 days,the lesions become enlarging and a small cavity also appeares in nodule of right lobe(2016-01-10); C: after sulfanilamide and ceftriaxone therapy for 12 days, the lump of left upper lobe becomes a thin wall cavity and nodule size of the right lower lobe is decreased(2016-01-22)

2.4 误诊

13例患者从出现症状到诊断明确的时间为7～750 d，从出现症状到诊断明确时间>30 d的患者10例，最长达750 d。11例患者首诊时出现误诊，误诊为细菌性肺炎3例， 真菌性肺炎1例， 细菌性肺炎联合真菌性肺炎2例，肺结核3例，肺脓肿1例，肺部肿瘤1例。

图2 1例播散性肺奴卡菌病患者CT及头颅MRI影像Figure 2 Chest CT and head MRI images of a patient with disseminated nocardiosis

CT: computer tomography;MRI:magnetic resonance imaging. A: chest CT shows a consolidation with a cavity and pleural effusion in the left upper lobe (2011-07-11), and after therapy, the lung lesions are gradually absorbed (2013-05-13); B: head MRI shows a nodule on right frontal cortex revealing slightly long T2 abnormal signal and uniform circular enhancement after enhanced scan(2011-07-12)

2.5 培养标本类型

病原学培养提示奴卡菌阳性的标本包括单纯多次痰培养3例，痰+气管吸物培养2例，痰+胸水培养、痰+皮肤脓液培养、痰+血液+皮肤脓液培养、痰+肺穿刺组织培养、支气管镜活检组织、胸水、皮肤脓液、血液+关节液培养各1例。13例中鉴定分型星形奴卡菌1株，皮疽奴卡菌1株，未分型奴卡菌11株。奴卡菌病原学检查见图3。

2.6 播散情况

5例患者为单纯肺奴卡菌病，8例患者为多器官播散性肺奴卡菌病。7例曾接受激素和(或)免疫抑制剂治疗，其中肺和胸膜腔感染1例，肺和脑感染1例，肺、胸膜腔和心包腔感染1例，肺、胸膜腔和皮肤软组织感染2例，肺、胸膜腔、皮肤软组织和血流感染1例，肺、血流、关节腔和脑感染1例，肺、胸膜腔、腹腔、心包腔和皮肤软组织感染1例。

2.7 治疗、随访和转归

13例患者中应用单药复方新诺明治疗4例，复方新诺明联合米诺环素和头孢曲松治疗5例，复方新诺明联合亚胺培南西司他丁钠和利奈唑胺治疗4例。疗程3～24个月。10例病情好转或治愈，2例院内死亡，1例随访9个月后死亡。3例死亡患者均为多器官播散性肺奴卡菌病。

3 讨 论

奴卡菌属放线菌目，为革兰阳性分枝棒状需氧菌，具有不稳定的抗酸性。广泛分布在淡水、海水、土壤、空气、粉尘、腐败的植物中[3]。目前可鉴别的奴卡菌有50余种，最常见的为星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌等[4]。星形奴卡菌目前命名为复杂星形奴卡菌，是人类奴卡菌感染的主要致病菌[5]。

奴卡菌可经呼吸道、皮肤伤口、消化道侵入人体，引起局限性或播散性化脓性疾病。肺是主要受累器官。肺奴卡菌病多发生于免疫缺陷患者，如艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)、恶性血液病、造血干细胞移植、实体器官移植、系统性红斑狼疮、血管炎、肿瘤放疗和化疗、长期应用激素和(或)免疫抑制剂等以及慢性肉芽肿性疾病、慢性酒精中毒、糖尿病、肝硬化患者等[4-7]。该病亦常见于患有慢性基础性肺疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、结节病、支气管扩张、肺泡蛋白沉积症等患者，可能与该类患者长期应用高剂量激素治疗相关[4-7]。研究表明，从事农业劳动亦是肺奴卡菌病的危险因素，与奴卡菌环境暴露相关[8,9]。值得注意的是，肺奴卡菌病也可发生于免疫功能正常的宿主，研究表明肺奴卡菌病在免疫功能正常宿主中的发病率高达33.3%[1,4，10，11]。本研究中12例(92.3%)患者患有基础疾病，如肺结核、支气管扩张症、皮肌炎、系统性红斑狼疮、糖尿病、肾病综合征等，其中7例(53.8%)患者接受激素和(或)免疫抑制剂治疗，仅1例既往体健，而该患者为我国热带地区农民,可能与奴卡菌的环境暴露有一定相关性。

图3 奴卡菌病原学检查Figure 3 Examination of pathogenic Nocardia A: Gram staining positive, branding filamentous bacteria under microscope (×1000); B: modified acid-fast staining is weakly positive (×1000); C: rugose colonies of Nocardia on blood agar plate

肺奴卡菌病的临床症状、体征及实验室检查均缺乏特异性。咳嗽是最常见的临床症状，其他临床症状还包括发热、咳脓痰、咯血、胸闷、气促、胸痛、盗汗、体质量减轻、疲乏感等[4-10]。本研究临床有咳嗽者11例，占84.6%。

肺奴卡菌病的影像学表现多样。相比传统CT，HRCT可发现更多的肺部异常表现[12]。胸部影像学主要表现为单个或多个大小不一的结节/肿块影、肺叶或肺段的实变影、空洞、胸腔积液等。Feigin 等[13]报道了21例肺奴卡菌病患者的胸部影像学，主要表现为实变、结节、空洞以及胸腔积液。而Blackmon等[14]在53例肺奴卡菌病报道中，胸部影像学主要表现为实变(64.2%)、结节(56.6%)、空洞(39.6%)及肿块(20.8%)等。Buckley等[15]报道的24例(5例AIDS，17例其他原因造成的免疫缺陷，2例免疫功能正常)肺奴卡菌病患者中结节占83%，空洞占33%, 实变占33%。 Mehrian等[16]分析了25例免疫缺陷及免疫功能正常的肺奴卡菌病患者的胸部影像学表现，为多发结节(96%)、实变 (76%)及空洞(52%)。中枢神经系统感染者影像学主要表现为单发或多发脑脓肿。本研究肺内单个或多发结节/肿块影11例(84.6%)，实变影9例(69.2%)，空洞影8例(61.5%)，与文献报道类似。2例中枢神经系统受累者均表现为多发脑脓肿，与文献报道相符。

肺奴卡菌病常误诊为其他细菌性肺炎、肺结核、非典型分支杆菌感染、肺真菌感染(特别是曲霉菌、毛霉菌等)、肺部肿瘤等[4]。本研究13例患者中首次就诊时11例(84.6%)被误诊为其他疾病，如细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺结核、肺脓肿、肺部肿瘤等。

肺奴卡菌病的诊断主要依据奴卡菌的分离鉴定。痰培养最常见，阳性率可达90%左右。肺泡灌洗液和(或)经纤维支气管镜肺活检(transbronchil lung biopsy，TBLB)可使阳性率达100%[17]。本研究9例(69.2%)患者痰奴卡菌培养阳性。奴卡菌生长缓慢，需氧培养2～7 d，有时甚至需4～6周。临床如怀疑患者奴卡菌感染时应告知检验人员，以提高阳性率[4]。由于奴卡菌不是人体定植菌且很少有实验室污染，因此一旦分离出奴卡菌，即使没有呼吸道感染症状，也应谨慎对待，尤其是患者合并慢性基础性肺疾病如支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病[18]。

磺胺类药物仍是肺奴卡菌病经验性治疗的首选药物。该药物具有良好的组织渗透性，包括中枢神经系统，即使口服都有较高的血清浓度。由于目前磺胺药物耐药率增高，对于没有行菌种鉴定和药敏的患者，特别是严重感染者，建议采用以复方新诺明为基础的联合治疗。目前联合治疗的药物包括阿米卡星、碳青霉烯类、头孢曲松、利奈唑胺、米诺环素、莫西沙星、左氧氟沙星等[3,5,7]。本研究13例患者均接受了复方新诺明治疗，其中9例患者分别给予米诺环素、头孢曲松、亚胺培南西司他丁钠和利奈唑胺等的联合治疗。肺奴卡菌感染治疗的疗程长，对于免疫功能正常患者，疗程至少3～6个月，而对于免疫功能低下、存在中枢神经系统或播散性感染患者应酌情延长疗程至6～12个月。本研究13例患者中存活的10例患者疗程为3～24个月。

奴卡菌病的死亡率为14%～40%，通过血液播散至颅内后死亡率可高达40%～87%[5,7,8]。总体预后与患者的基础情况、治疗是否及时、感染是否播散和耐药程度有关。本研究中肺奴卡菌病死亡率23.1%(3/13)。3例死亡患者均患有致免疫功能低下的基础疾病及用药史，均为播散性奴卡菌病。

综上所述，肺奴卡菌病为少见病，常感染免疫功能低下人群，且易经血液播散引起脑、皮肤等部位化脓性病变。但该病临床症状、体征、实验室检查及影像学表现均缺乏特异性，易造成诊断延误及漏诊。有易感因素患者常规治疗效果不佳时，需考虑本病的可能。

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