肝细胞癌治疗中经皮消融的应用

吕明德

据意大利肝癌数据库资料分析，20世纪90年代后期与前10年（1987～1996年）比较，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者5年生存率明显提高（32%vs 19%，P＜0.001），被认为是得益于肝癌高危人群筛查制度地导入以及微创治疗如肝动脉栓塞化疗（transcatheter hepatic-arterial chemoembolization，TACE）和经皮消融（percutaneous ablation，PA）地广泛开展［1］。肿瘤负荷和肝脏功能状态是决定HCC预后的两大要素，筛查可实现早期诊断和治疗，微创有利于保护肝功能，能改善预后是无疑的。另一方面，上述资料还显示，2002～2008年患者5年生存率未进一步提高（32%vs 29%，P＝0.515），作者解释可能由于意大利筛查制度不够完善所致。其实原因应不限于此，例如肿瘤的微血管侵犯（microscopic vascular invasion，MVI）可能更为重要。据一项1 073例HCC病理标本的检测结果，MVI阳性率达49%，病灶直径即使＜3 cm MVI阳性率也有25%，＞5 cm者MVI阳性率则超过60%［2］。且治疗后复发率及相关死亡率高达50%～80%，这是一直摆脱不了的困境，因此，进一步提高长期生存率主要还是寄希望于更加积极的抗癌治疗。最近一项9 239例不能手术切除HCC患者的预后报告显示，未治疗者的中位生存期为3.7个月，相比之下，经索拉非尼（Sorafenib）、TACE、钇-90（Yttrium-90）和PA治疗的患者分别为5.6个月、15.5个月、15.6个月和30.8个月（P＜0.001）［3］，有力地说明了微创治疗特别是 PA 治疗对预后改善所发挥的积极作用。

1 PA的灭瘤效果及其应用策略

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是国内外众多HCC临床指南所推荐的标准消融手段。对直径≤3 cm、3～5 cm结节RFA的完全消融率分别为93%～100%和 71%～95%［4］。微波消融（microwave ablation，MWA）在我国得到广泛应用，近年方被欧美国家重视。MWA的消融范围较RFA大，完全消融率在5～7 cm病灶可达73%［5］，而且无热沉效应。临床对比研究表明，在治疗并发症、肿瘤复发以及生存率方面MWA和RFA并无明显差异［6］，可见PA的灭瘤效果并不单纯取决于消融范围，可能受诸多因素影响，其中最显著为病灶的部位。对于位于肝实质中央区域直径为5 cm乃至7 cm的病灶，对有一定经验治疗操作者而言，PA做到完全灭活一般不成问题；而对于复杂病变（complex lesions，CL），即使大小只有 3 cm 甚至2 cm，也有可能消融不全。所谓CL包括以下3种情况：⑴与超声引导相关的显示不清或靶向不佳，如膈顶、包膜下、边角、脉管后等部位的病灶；⑵与RFA相关的热沉效应，如病灶贴近直径＞3 mm的血管；⑶与热消融相关的损伤风险，如病灶距离肝包膜、第一肝门、肝叶或肝段胆管起始部＜5 mm。

基于对PA灭瘤效果的认识，其临床应用可考虑以米兰标准（Milan criteria）为界，设定不同的治疗目标和策略。米兰标准是指单发结节直径≤5 cm或多发结节≤3个、直径≤3 cm。对尚在米兰标准之内（Milan criteria-in）的病变，PA以治愈为目标，彻底杀灭肿瘤。如病变已超出米兰标准（Milan criteria-out），则是尽可能灭瘤减瘤，延长生存期，此时单用PA效果有限，需联合其他抗癌手段。

2 Milan criteria-in的PA应用

抗癌治疗必须强调个体化，PA亦是如此。对PA可能达到的疗效要有预测，主要根据病灶的部位。如病灶位于中央区域，且能保证有至少1 cm的肿瘤外消融带（安全边缘），这是PA最理想的对象，治愈机会很大。如病灶偏于周边或贴近肝包膜，安全边缘不足，虽不符合治愈所要求的标准，但可做到完全消融。还有一种情况是CL，PA后发生消融不全多数属于该类病例。如果估计难以达到治愈，最好的治疗手段是外科切除，应首选。手术以经腹腔镜解剖性切除为上乘，不仅病变清除更彻底，而且微创。

PA的技术虽不复杂但须精心操作。细致的消融方案、满意的麻醉镇痛、病灶和消融针的清晰显像、对比影像检查对消融效果的即时评估等都是重要环节。在可望治愈的病例，必须实现至少1 cm的安全边缘，这一条不能妥协。对不能手术切除的非治愈性病例特别是CL，须有具体的对策以尽量避免消融不全，例如：⑴病灶显露不良者，改用CT或融合影像引导下消融，有时简单的人工腹水或胸水可以改善显露。⑵存在热沉效应可能者，推荐MWA，或者在RFA基础上，对靠血管一侧的肿瘤组织附加酒精注射。⑶有热消融损伤之虞者，直径≤2 cm的结节采用酒精消融，经正规操作（结节直径每1 cm每次用量2 mL，共4次，2周内完成），完全消融率可达90%～95%。如病灶直径＞2 cm，其主要部分用热消融处理，有损伤风险的部分用酒精消融灭活。酒精消融方法虽然古老但在一定范围内效果确切，这已被大量文献所证明。

在Milan criteria-in的阶段，PA是最主要的治疗手段，对复发性HCC更是如此。在长期的治疗过程中患者常会发生病情变化，需及时评估继续施行PA是否合适。应该中止单用PA的指征：⑴治疗后发生消融不全或局部进展，经2次重复治疗仍不能达到完全消融。⑵病情发展超出米兰标准。中止单用PA后选择替换方案时，如果病灶仍局限于一侧，肝功能状态还好，首先可考虑是否有手术机会，即拯救性肝切除，虽然可被切除率不高（7%），但最为彻底，5年总生存率可达35%［7］。其他可变更的方案：①局部治疗如放射治疗。放射治疗近年来发展很快，特别值得关注的是立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），这是一种精准的放疗技术，对肝组织损伤较小。采用大剂量、少次数治疗模式的SBRT被称为立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），它在HCC的应用指征及疗效与非放射性PA相同，很受推崇［8］，不久或可进入临床指南。SABR受CL影响小，但医疗成本高，非放射性PA则相反，两者可能有很好的互补性。②区域性治疗如TACE、经肝动脉灌注化疗。③全身治疗如靶向治疗、化疗。当然，依个体情况，PA也可以与上述任何一种手段联合应用。

3 Milan criteria-out的PA应用

不能手术切除的患者在这一阶段若用PA，一般应与其他治疗手段协同抗癌。PA联合TACE是当前最普遍的模式，大多数报道疗效优于单用一种手段［9］。但实际情形却非常复杂，最大的特点是高度的异质不均。先看TACE现状，一是治疗对象病情跨度大。肿瘤负荷可从单个到N个、5 cm到大于10 cm甚至占据半肝，血管侵犯可从无到有，或从仅累及末梢到主要分支的癌栓，肝功能Child-Pugh评分可从5分到9分。二是治疗方法的变异度大。如肿瘤供血动脉的插管选择以及化疗药物的种类、组合和剂量、治疗次数、多次治疗时每次的间隔时间等，均多彩多样，而且尚不明了何种方法最佳［10］。再看PA与TACE联用，治疗顺序有先TACE后PA，有的则相反，联用次数有一次也有多次，两种治疗的间隔时间最短0天最长30天，不一而足［11］。上述的混杂状态带来的临床困惑是：同一治疗手段用于病情迥然不同的人群，对预后的改善可能是有益、无益甚或风险大于收益，这是治疗决策的合理化问题。如此不同的方法即使用于同一类人群，也势必产生疗效的差异，这是治疗方法的标准化问题。如何解决以上两个问题目前国际上还未取得共识。

任何抗癌手段均以延长生存期为目标，这是检验应用是否合理的准则。关于TACE的适应证即病例选择，已有若干评分系统帮助临床决策。如Kadalayil等［12］2013年提出了HAP（hepatoma arterial-embolization prognostic）评分法，以血白蛋白<36 g/L、血胆红素>17 μmol/L、血甲胎蛋白>400 ng/dL和肿瘤直径>7 cm为指标，每项各计1分，如果HAP≥2分则提示TACE对预后改善可能没有帮助。据2017年报告，HAP评分法的有效性得到了欧亚多个国家和地区共3 030例TACE验证。对这项大宗病例的分析，再次突出了肝功能是左右TACE结果的重要性，同时还发现血管侵犯、肿瘤数目、年龄和肝病背景对预后也有显著影响［13］。已接受TACE的患者，关于重复治疗（re-TACE）是否有必要，有 ART（assessment for retreatment with TACE）、ABCR（AFP，BCLC，Child-Pugh and response）等评分法［14-15］，指标包括肝功能、肝酶、病期、AFP、局部疗效等。至于PA与TACE联合应用，文献报道虽多，但如何作出正确的临床决策、何为标准的联用方法等层面上的研究，依然乏善可陈，这是当前需要积极探讨的课题。

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