营养与肺癌的关系及肺癌患者营养干预

张冉，刘杰，林洪生，王宜

营养与肺癌的关系及肺癌患者营养干预

张冉1,2，刘杰1，林洪生1，王宜1

多种饮食因素与肺癌的发生有关，蔬菜、水果、肉类、不同矿物质与肺癌发生风险的关系不同。营养不良和蔬菜水果摄入不足，会降低肺癌患者的生存率。使用合适的营养筛查工具评估肺癌患者的营养状况尤其重要。目前已有针对癌症患者的营养指南，可借鉴指南中的营养干预原则选择合适的营养干预手段，帮助肺癌患者维持/改善营养状况，联合中医药治疗会进一步提高生存质量，改善预后。本文探讨营养与肺癌发病、预后的关系。

营养；肺癌；营养干预；营养评估；饮食

肺癌是我国发病率第一的恶性肿瘤，每年新发病例约70.5万。肺癌也是全国恶性肿瘤死亡第一的癌症，每年死亡病例约56.9万，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌[1]。肺癌的营养不良发生率约为46%[2]，影响因素众多，如肿瘤本身对食管造成压迫从而影响进食或者产生厌食；肺癌产生的一些细胞因子，通过干扰细胞代谢从而引起营养不良；化疗过程中恶心、呕吐、腹泻、味觉改变、食欲减退以及厌食甚至肝脏损伤影响营养物质的摄人；放疗后易引起放射性食管炎，导致食管出现炎症性改变，消化道摄入、吸收减少，使营养状况恶化等。目前关于营养不良和饮食因素对肺癌预后的研究较少，还需更多有力的临床证据明确它们之间的关系[3]。

1 肺癌发生与饮食的关系

Yu等[4]的一项涉及19项研究、10261例肺癌患者的系统分析显示，维生素A和β-胡萝卜素的摄入有益降低肺癌发生风险。饮食摄入的维生素A(pooled RR=0.855;95%CI: 0.739～0.989)这一关系在亚洲人群中尤其明显，β-胡萝卜素(pooled RR=0.768;95%CI:0.675～0.874)这一关系在美国人和亚洲人中都很明显。Asbaghi等[5]的一项涉及35个肺癌患者和33例健康人的病例对照研究显示，在严格控制年龄、性别、体重、吸烟情况、体重BMI指数、平均每日摄入能量、平均每日摄入脂肪等因素下，肺癌组通过多食用蔬菜水果比对照组多摄入大约96%的β-胡萝卜素和195%的番茄红素，在随后的检验中对照组的血清β-胡罗素和番茄红素浓度比肺癌组高出118%和60%。Vieira等[6]的一项系统综述发现，水果蔬菜由于富含丰富的类胡萝卜素和其他多种抗氧化剂，而被认为可以帮助降低肺癌的发生风险。当每日摄入100 g以上时，可以明显降低肺癌的发生风险，水果蔬菜[RR:0.96;95% CI:0.94～0.98,I(2)=64%,n=14,N(cases)=9609]，蔬菜(RR: 0.94;95%CI:0.89～0.98,I(2)=48%,n=20,N=12563)水果(RR: 0.92;95%CI:0.89～0.95,I(2)=57%,n=23,N=14506)，但当每日摄入的量超过400 g时，获益并不因摄入量的增加而增加。Wang等[7]的一项涉及32项研究的系统综述也得出了这一结论，即水果蔬菜的摄入可以降低肺癌发生的风险，蔬菜(RR= 0.74;95%CI:0.67,0.82)水果(RR=0.80;95%CI:0.74,0.88)，同时他们还发现这一关系在女性中更为明显。

Deneo-Pellegrini等[8]进行的一项针对300例肺鳞癌患者与600例对照组病患者的对照实验显示，肉食摄入量的增加会明显增加肺癌发生的风险，其中与肺癌发生的相关性：肉制品(OR=1.72,95%CI:1.05～2.81,P=0.03)，红肉(OR= 1.82,95%CI:1.13～2.91,P=0.01),牛肉摄入(OR=2.22,95% CI:1.42～3.45,P=0.0004)，培根(OR=1.50,95%CI:1.00～2.24, P=0.03),红肠(OR=1.69,95%CI:1.07～2.67,P=0.01),咸肉(OR=2.70,95%CI:1.63～4.46,P=0.0001)。Song等[9]的一项基于病例对照和队列研究的系统分析显示，鱼肉可以降低肺癌的发生风险(pooled RR:0.79;95%CI:0.69～0.92)，摄入量和摄入频率的增加有益于降低癌症风险。

Mahabir等[10]的一项病例对照实验，对482875例无癌症参与者进行了7年的问卷随访调查，在这7年中，有7052参与者被诊断为肺癌。他们发现，在所有参与者中,没有证据显示钙、镁、铁、铜、硒、锌总摄入量(饮食加补充剂)与肺癌发生风险有关，铜的总摄入量对吸烟者和腺癌患者有防护意义(P trend＜0.05)，总镁摄入量增加了男性和目前吸烟者的肺癌发生风险(P trend＜0.05)，总铁摄入量与女性肺癌发生风险呈负相关(P trend＜0.01)。对于饮食摄入的矿物质，钙摄入量增加可以降低女性肺癌发生风险(P trend=0.05)，营养补充剂中的矿物质与肺癌发生风险无相关性。

由此可见，富含蔬菜水果、减少肉类、富含钙铁等矿物质的饮食可以降低肺癌的发病率，这可能与蔬菜水果中富含多种类胡萝卜素和维生素A有关。类胡萝卜素和维生素A有几个类似的生物活性，如抗氧化、恶性肿瘤生长抑制和诱导凋亡的作用，类胡萝卜素可以影响细胞生长、调节基因表达和免疫应答，通过膳食摄入类胡萝卜素防癌涉及多种机制，包括对细胞间隙连接通讯的影响，生长因子信号传导、细胞周期、分化相关蛋白，维甲酸受体、抗氧化反应元件，核受体，AP-1转录复合体，Wnt/β-连环蛋白信号通路与炎症因子。此外，类胡萝卜素能刺激B细胞增殖，激活T淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性T细胞的活性，刺激效应T细胞的功能和产生细胞因子[11]。肉类尤其红肉与加工过的肉摄入量增加被认为可以提高肺癌的发生率，其中的发生机制目前尚不明确。不同种类的矿物质与不同人群肺癌风险的相关性不同，钙铁铜有一定的作用降低肺癌发生风险，而镁会增加肺癌的发生风险。矿物质对肺癌发生率的影响尚没有充足的证据支持。也有研究发现，钙是活性氧的介体，细胞质内Ca2+水平的升高会导致活性氧流入线粒体和细胞核，从而可能影响DNA稳定性，增加癌症的风险[12]。此外，Fe维持细胞功能的必要元素，而铁超载可能产生活性氧，导致DNA损伤[13]。

2 肺癌预后与营养、饮食的关系

营养状况与生存质量、生存期相关。Sánchez-Lara等[14]的一项基于190例晚期非小细胞肺癌患者（Ⅲ～Ⅳ期，ECOG 0～2，CP方案化疗6周期）的前瞻性研究显示，当主观全面评价法SGA（subjective global assessment,SGA）测得营养不良发生、体重减少≥10%、BMI＞20时，健康相关生存质量量表(health-related quality of life,HRQL)得分低，而当患者ECOG=2时，SGA与总生存期明显相关。ECOG 2[Hazard ratio(HR),2.7;95%confidence interval(95%CI:1.5～4.7;P= 0.001)，SGA(HR=2.7;95%CI:1.31～5.5;P=0.005)。Illa等[15]的一项临床研究使用NRS2000评估188例肺癌患者的营养情况，其中50.6%的患者得分在可接受范围提示无营养风险，另有45.3%得分在3到5之间，提示存在营养风险，影像学评估显示无营养风险组的患者对抗肿瘤治疗的反应更好，总生存率更高。

在饮食方面，多摄入水果、蔬菜有益于肺癌患者的预后。Wakai等[16]进行了一项基于4个队列研究、共涉及20多万参与者和1700多肺癌患者的PA分析，分析结果显示，摄入水果和蔬菜可以降低肺癌患者的死亡率，尤其在摄入中等量的水果时，肺癌患者的死亡率降低很明显(0.71;95%CI： 0.60～0.84;P=6×10-5)。Wu等[17]的一项多中心观察研究发现，十字花科蔬菜的摄入有益于改善肺癌患者的生存期，该研究纳入547例肺癌患者，基线平均年龄59.2岁，肺癌诊断平均年龄66.7岁，第一次问卷调查与第二次问卷调查的中位间隔分别是7.9年和5.8年。在随后的随访中，共有412例死亡，其中由于肺癌死亡有393例，另外19例死于其他原因，中位生存期10.3个月。在调整非临床预后因素后，高剂量摄入十字花科蔬菜，包括青菜、白菜、白萝卜、圆白菜（最低摄入＜53.2 g/day,最高摄入≥118.7 g/day）可以提高肺癌相关生存率（n=547,HR=0.69;95%CI=0.49～0.95;P trend=0.02）。分析仅限于已知临床预后因素，观察十字花科蔬菜摄入量与肺癌相关生存率（n=331,HR=0.63;95%CI=0.41～0.97;P trend= 0.03），对于从不吸烟者（n=308,HR=0.58;95%CI=0.37～0.91; P trend=0.02），研究结果表明，十字花科蔬菜的摄入有益于提高中国女性肺癌患者的生存率。虽然低血清硒（Se）浓度被认为会增加肺癌死亡率。但在Suadicani等[18]的一项涉及3333男性的队列研究中，显示低血清Se浓度并不会增加肺癌死亡率，而在重度吸烟患者中，高血清Se浓度会显著增加肺癌死亡率。

3 肺癌患者综合营养评价指标

临床应给予肺癌患者早期的营养诊断和营养评价，单一指标来评价患者营养状况的局限性较多、误差大，复合型营养评价工具具有敏感性高、特异性高的优点。常采用的评分体系如下：

3.1 营养风险筛查2002(nutrition risk screening 2002，NRS2002)NRS2002是由丹麦肠外肠内营养协会发展的，欧洲肠外肠内营养学会推荐使用NRS2002对恶性肿瘤患者进行营养风险筛查[19]。评估内容包括人体测量、近期体重变化、膳食摄入情况和疾病严重程度。当NRS2002测得患者总得分大于或等于3时，意味着患者有较高营养风险和较差预后，提示需进行营养干预。

3.2 主观全面评价法（SGA）主观全面评价法是由ASPEN推荐的营状况评估工具，评估项目包含详细的病史和身体测量指标，病史涉及体重变化、进食情况变化、胃肠道症状、运动能力改变、疾病状态下的代谢需求等，身体测量指标涉及皮下脂肪的丢失、肌肉的消耗、踝部水肿、骶部水肿、腹水等。SGA侧重于慢性或已经存在的营养不良，不易区分轻度营养不良，不能很好地体现急性营养状况的变化，包括详细的病史与身体评估参数。且评估者在使用SGA前应进行专业的培训，以保证评估的敏感性和特异性。

3.3 患者总体主观评分法（patient generated subjective global assessment,PG-SGA）PG-SGA是在SGA的基础上发展来的，专门为肿瘤患者设计的营养评估方法，包括患者自我评估部分和医师评估部分两部分，由患者自己评估体重、摄食情况、症状、活动和身体功能等，医师评估疾病与营养需求的关系、代谢方面的需要、体格检查等，最后评分是营养治疗和后期随访方案选择的主要依据。

3.4 微型营养评定（mini nutrition assessment,MNA）微型营养评定由欧洲肠内肠外营养协会推荐对恶性肿瘤患者进行营养风险筛查，适用于老年患者营养风险评估。MNA包括两部分，一部分是营养风险筛查，另一部分是营养评估。MNA简单、快速、易于操作，一般仅需10 min即可完成。Zhang等[20]的一项涉及180例老年肺癌患者的研究显示，MNA可以有效判断60岁及以上住院患者的营养状况。

3.5 预后营养指数（Prognostic Nutritional Index，PNI）PNI最早是由日本学者小野寺等人提出的，由血清学ALB浓度与外周血TLC计算得到。PNI目前被认为与肿瘤的预后相关。崔贤杰[21]回顾性分析157例小细胞肺癌患者的临床随访资料，采用Cox比例风险模型研究小细胞肺癌患者预后的影响因素，发现以PNI值=48.4为最佳截断值时，约登指数为最大值,敏感性为70.6%,特异性为35.8%，PNI低值组中年龄≥60岁、分期为广泛期、乳酸脱氢酶升高、未进行放疗者比例较高。研究显示，PNI值可用于协助初步判断小细胞肺癌患者的预后状况。Sheng等[22]通过研究144例晚期非小细胞肺癌并敏感EGFR突变患者的总生存期与PNI值的关系时发现，以PNI值=48.78为最佳截断值时，PNI低值组的C反应蛋白水平提高，对酪氨酸激酶抑制剂治疗无应答；高PNI值组有更长的总生存期(HR,0.44,P=0.004)。这项研究证明了PNI值低的患者预后差，对EGFR-TKIs的应答不好。Qiu等[23]的一项涉及1416例非小细胞肺癌术后患者的回顾性调查发现，取PNI值=52为最佳截断值时，PNI＜52的患者1年、3年、5年生存率分别为80.0%，61.3%和50.4%，而PNI≥52的患者1年、3年、5年生存率为84.7%，71.5%和60.3%。这项研究同样证明了，PNI可以有效预测术后肺癌患者的预后。

4 肺癌营养指南推荐的营养干预原则

4.1 美国癌症协会肿瘤患者的营养与运动指南[24]建议肿瘤患者保持健康的体重，维持BMI在18.5～25 kg/m2。在饮食方面建议肺癌患者，处于治疗阶段和早期恢复阶段的患者少食多餐，选择易于吞咽的食物。体重减轻的患者可以服用高能量营养补充制剂。当摄入的饮食不能满足患者的营养需要时，可选择服用补充特定微量元素或矿物质的营养制剂。

4.2 欧洲肠外肠内营养学会癌症患者营养指南[25]对于能够进食的存在营养不良或营养不良风险的癌症患者，推荐增加经口摄入，包括饮食建议、对引起饮食减少的症状和紊乱的对症治疗、提供经口营养制剂。当不能满足患者的营养需求时，推荐开始给予肠内营养支持以稳定营养状况，包括经皮内镜下胃造瘘和鼻胃管饲。当发生严重肠道机能不全（放射性肠炎、肠梗阻等）时，推荐肠外营养支持。

4.3 中国专家共识肺癌营养指南[26]:⑴肺癌患者在术后应尽早恢复经口摄食或给予经口营养支持（A类推荐）。⑵营养治疗可提高晚期肺癌患者生活质量（B类推荐）。⑶肺癌化疗患者不推荐常规给予营养治疗；但对于存在营养风险和营养不良患者和可进行营养治疗，营养途径推荐首选肠内营养（B类推荐）。⑷肺癌放疗患者，若存在营养不良和具有潜在营养风险，推荐首选肠内营养（B类推荐）。⑸肺癌患者放疗后出现严重黏膜炎不能耐受肠内营养、且需要营养治疗患者，推荐进行肠外营养。

5 中医药对肺癌患者营养状况的作用

多项研究表明，中医药对于改善晚期肺癌患者的营养状况、促进早期患者术后康复有一定帮助，但还需要更多循证研究证据支持[27]。杨万全等[28]对60例晚期肺癌气虚证的患者使用参附注射液进行了疗效观察，治疗组在营养支持治疗基础上给予参附注射液治疗，结果表明治疗组在改善患者的气虚证症状、提高生存质量、增强免疫功能方面均优于对照组(P＜0.05)。李宏等[29]对80例肺癌手术患者使用十全大补汤联合肠内营养支持进行观察，将80例肺癌手术患者随机分为两组，结果显示，中药联合肠内营养支持相比常规肠内营养支持更加有利于患者术后恢复。

在临床中应重视及时评估肺癌患者的营养情况，及时发现营养风险，以便明确患者是否需要营养干预。对于存在营养风险的肺癌患者可根据已有营养干预指南，选择合适的营养干预手段，维持或改善当前营养状况。但现有指南并未对未发生营养不良的患者是否需要预防性的营养治疗给出指导，指南中缺乏对患者饮食具体的指导。中医在营养干预中多以扶正类药物为主，关于营养干预中的中草药或中药制剂的研究较少，且存在实验设计上的缺陷。今后，我们应该发挥中医整体观和辨证论治优势，在饮食营养领域开展循证研究。

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R631

A

1007-6948(2017)05-0575-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.035

1.中国中医科学院广安门医院肿瘤科（北京100053） 2.北京中医药大学（北京100029）

王宜，E-mail:603765552@qq.com

（收稿：2017-08-26 修回：2017-09-20）

（责任编辑 屈振亮）