大肠癌肝转移治疗进展

李奕 邰升

大肠癌肝转移治疗进展

李奕 邰升

肝脏是大肠癌远处转移最为常见的器官之一，正确有效的肝转移治疗不但延缓疾病进程，延长患者寿命，同时也能为患者的预后质量提供良好保障。目前外科手术切除治疗仍是大肠癌肝转移的首选，随着相关技术的不断发展以及人们对大肠癌肝转移研究的不断深入，放射疗法、冷冻疗法、射频消融术等新型治疗手段也在不断得以实践，多学科综合治疗将为大肠癌肝转移的临床治疗提供新的研究方向。

结直肠肿瘤； 肿瘤转移； 射频消融

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国第4常见的恶性肿瘤，发病率约为31.39/10万，呈现明显的逐年上升趋势，肝脏血供受门静脉和肝动脉的双重影响，是大肠癌最常见的远位转移器官，我国约有25%的患者在初诊时已伴有不同程度的肝转移［1］。随着病程的进展，约有20%的患者还可出现进一步的异时性肝转移，其中半数以上大肠癌伴肝转移患者可出现死亡［2］。积极有效的临床治疗对于延长患者的生存时间以及改善患者的预后质量均具有积极意义，本文将从大肠癌肝转移的临床治疗进展予以综述。

一、大肠癌肝转移的手术治疗

手术切除治疗是目前临床上治疗大肠癌肝转移的首选方法，一般对于具有手术适应证的CRC患者均提倡进行标准化手术治疗［3］。既往研究指出，肝转移病灶的数目、大小、分布情况等均与患者的预后质量存在明显的相关性，一般肝转移病灶数在4个以上者的预后质量不甚理想，因此多有学者将4个以上的肝转移病灶看做是大肠癌手术治疗的相对禁忌证之一［4］。传统的医学观点主张将异时性肝转移、肿瘤直径在5 cm以下、肝转移病灶数小于4个、转移病灶仅位于一侧肝叶以及CEA＜100 ug/L者纳入手术切除治疗范畴，但患者的肝转移病灶切除率旺旺不高，其转移灶切除率一般小于10%［5］。随着大肠癌肝转移治疗新理念的提出以及新型治疗技术的介入，邢宝才等［4］提出大肠癌肝转移病灶的切除适应证应主要满足：（1）手术可以切除包括肝外转移的所有转移病灶，且切除效果可达R0切除；（2）肝转移病灶切除后，患者剩余肝脏体积不得小于原有全肝体积的30%，且剩余肝脏组织有充足的动静脉血供，应能满足肝功能［6］。现代大肠癌肝转移切除标准的提出不仅为患者的生活质量和生存时间提供了有效保障，同时也大大增加了临床大肠癌肝转移的可切除率。孙谊等［7］在关于结直肠癌多发性肝转移手术切除疗效的回顾性临床研究中指出，60例肝转移病灶数目大于等于4个的患者在转移灶切除后5年累积生存率达28.2%，术后中位生存期为35.2个月，提示大肠癌多发性肝转移病灶手术切除仍能获益，且肝转移病灶的局部切除生存效果明显优于转移病灶大范围切除，尽管肝转移病灶数在4个以上可在一定程度上影响患者的预后质量，但手术切除仍有明显延长患者的生存时间。

既往研究中对大肠癌同时性肝转移患者手术时机的选择也存在一定争议，新辅助化疗手段的介入在为大肠癌肝转移患者提供新的临床治疗方案的同时，也在为手术时机的选择带来挑战。2012年刘德军等［8］在一项关于5例结直肠癌伴同时性肝转移患者的临床资料回顾性分析中指出，新辅助化疗以及新辅助化疗联合靶向治疗对于不同患者的治疗效果存在较大的个体差异，不同患者的耐受程度有所不同，因此新辅助化疗及靶向治疗对患者体内微小转移病灶的清除作用十分有限，而首选一期手术同期进行原发性病灶以及同时性肝转移病灶的切除可在一定程度上提高患者的获益情况，明显降低肝内微小转移病灶的再传播情况。胡俊杰等［9］在同期手术切除原发病灶及肝转移病灶的近远期效果临床研究中发现，同期手术组患者手术时间、术中失血量、术后并发症发生几率均明显小于分期手术患者，其术后1、3、5年生存率及中位生存时间则均明显优于分期组患者，提示相较于分期手术，同期切除手术对于治疗可切除性结直肠癌伴同时性肝转移患者的有效性更高，且不影响远期生存情况，围手术期安全性更高。

随着微创观念的深入人心以及微创治疗技术的不断发展，腹腔镜手术在大肠癌肝转移的切除治疗中也有一定应用。盛勤松等［10］在手助腹腔镜结直肠癌肝转移一期同步切除手术的可行性分析中发现，该研究中6例手术均取得成功，术中无需中转开腹，患者术后平均肠功能恢复时间短，均无严重并发症，且随访30个月仅1例患者因腹腔广泛转移死亡，其他患者则未见肿瘤复发，提示手助腹腔镜在结直肠癌肝转移一期同步切除治疗中具有良好疗效，安全可行。周进学等［11］的回顾性队列研究分析结果也显示，在掌握合适手术适应证的前提下进行腹腔镜结直肠癌肝转移一期切除术能有效保障患者的总体生存率和无瘤生存率情况，同时明显减少患者的术中出血量、手术时间及住院时间，安全可信。

二、大肠癌肝转移的化疗

有临床研究指出，对于不能行一期切除手术治疗以及不能耐受手术治疗的大肠癌肝转移患者行一定疗程的围手术期辅助化疗，可在一定程度上延长患者的生存时间，同时帮助患者争取更大的获益甚至手术机会，提高患者的手术切除率及临床根治率［12］。目前临床上多使用奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等细胞毒性药物以及西妥昔单抗、贝伐单抗等靶向治疗药物进行针对性的新辅助化疗［13］。朱德祥等［14］分析了全身化疗在伴同时性不可切除肝转移病灶的结直肠癌患者中的应用情况指出，新辅助化疗的实施应结合患者及其大肠癌的实际情况制定个性化化疗方案，以帮助获得肿瘤的最佳反应率，对于化疗后具有潜在切除可能性的患者，建议给予其强化的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗方案，以有效缩短化疗疗程，帮助患者争取手术切除的有效时机，从而获得生存收益。新辅助化疗能在一定程度上帮助减小大肠癌肝转移病灶的体积，甚至可消除微小肝转移病灶，但如果在新辅助化疗引起肝转移病灶消失后再行切除手术，则可明显增加手术困难及风险，因此应适当把握新辅助化疗后的手术切除时间［15］。此外，新辅助化疗在减小肝转移病灶体积及数量的同时，也可在一定程度上引发机体的肝损害表现，因此，选择合适的化疗周期、化疗方案以及化疗联合药物等均十分重要，不但能帮助大肠癌肝转移患者争取最大的化疗受益，同时也能保障患者的肝功能及生活质量［16］。王彬等［17］同样指出，应以辨证的观念看待新辅助化疗在大肠癌肝转移治疗中的应用前景及临床地位，新辅助化疗固然可在一定程度上帮助不可切除的大肠癌肝转移患者争取手术获益，但新辅助化疗不可避免的会造成患者肝功能损害，进而增加患者肝转移病灶切除术后的并发症发病风险，当化疗无效时不但可使患者的大肠癌病情恶化，同时也可使患者失去有效的手术时机，因此其主张在没有明显的高危因素影响时应行一期直接切除手术，当患者合并有常见的高危影响因素时，则建议行新辅助化疗，以帮助患者从规范化治疗中获益。

三、 射频消融术

射频消融术是在超声、CT以及腹腔镜引导下或术中直视情况下，使电极针直接接触转移灶肿瘤组织，向电极针接通射频电流，通过电流在电极针周围产生的离子震荡产热，以达到促进电极针周围肿瘤组织发生凝固性坏死的治疗目的［18］。一般情况下，射频消融电极针的目标靶点区域的产热温度可高达70～100 ℃，可使局部组织蛋白发生不可逆的热凝固及坏死，同时还可引起周围组织的细胞凋亡及微循环血管栓塞，抑制肿瘤周围血管的生成，防止肿瘤细胞的血行播散，对于处理大肠癌肝转移病灶具有确切疗效［19-20］。大肠癌肝转移患者的肝转移灶大小、转移灶数目以及有无肝外转移等均与患者的预后、疗效及生存率存在明显关系，研究显示，肝转移灶直径不足3 cm、数目少于三个且无肝外转移的患者，使用射频消融术治疗精确性好，可重复性高，患者可得到较大收益，预后良好［21］。马宽生等［22］研究表明，目前临床上主要采用的超声、CT及MRI引导下的经皮射频消融、经腹腔镜射频消融、开腹直视下射频消融在大肠癌肝转移患者的治疗中对病灶的热凝固影响效果相近，其中经皮穿刺射频消融治疗的创伤相对更小，患者一般耐受良好，用于大肠癌肝转移微小病灶清除、复发的大肠癌肝转移以及大肠癌肝转移术后残留病灶的清除均具有良好疗效，腹腔镜射频消融治疗联合切除手术则可明显增加手术肝转移病灶切除率，定位准确且创伤较小，患者术后并发症发生几率低，周围脏器保护作用显著，而开腹直视射频消融治疗则应主要用于大肠癌肝转移病灶直径较大或肝转移灶数目较多患者的清除治疗，同时其在经皮穿刺射频消融治疗受限患者中也有较好的应用疗效，对于隐匿肝转移病灶及微小肝转移病灶的清除具有积极意义。射频消融术用于不可切除大肠癌肝转移治疗的临床疗效则与患者的肝转移病灶发生部位、病灶数量、射频消融针的布局以及操作医师的经验均有明显关系，关于其对不可切除大肠癌肝转移患者术后复发率及近远期生存率的影响还有待进一步的循证研究［23］。王青兵等［24］在结直肠癌肝转移射频消融术治疗的10年随访研究中指出，射频消融术治疗组患者术后不良反应发生率明显低于手术切除组患者，其单因素分析结果显示原发灶分化程度、原发灶N分期、转移癌直径、转移癌类型、肝外转移及机体癌胚抗原水平与大肠癌肝转移患者的预后存在明显相关关系，多因素分析结果则显示，大肠癌肝转移患者的转移癌类型、肝转移病灶直径、肝外转移以及机体高癌胚抗原水平可明显影响结直肠癌肝转移总生存时间，是影响患者预后的独立危险因素。赵明等［25］在射频消融术与其他治疗方法的综合治疗探究中指出，射频消融术联合外科手术用于治疗切除术后复发的大肠癌肝转移效果显著，5年生存率可达35%，能明显增加患者的治愈机会，此外，射频消融术联合化疗也可在一定程度上为晚期肝转移患者提供生存保障，其前期研究结果显示，接受射频消融术联合术前化疗患者的中位生存时间为32个月，而仅接受射频消融术治疗的大肠癌肝转移患者的中位生存时间仅为25个月，提示联合治疗具有良好的协同作用，可有效清除化疗后的残余肝转移病灶，同时在一定程度上延长患者的化疗间歇时间，减小长时间化疗对患者肝功能的损害，为患者带来明显的生存获益。

四、大肠癌肝转移的粒子植入治疗

粒子植入治疗属非手术治疗的范畴，目前用于大肠癌肝转移介入治疗的粒子主要为碘离子。125I属于人工合成的碘离子相关同位素，可通过释放ϒ射线破坏大肠癌细胞的DNA结构，从而有效阻碍癌细胞DNA的合成，达到诱导癌细胞凋亡的发生［26］。与此同时，125I释放的ϒ射线还可有效抑制与大肠癌细胞增殖相关蛋白的合成与释放，并可通过射线对癌细胞中微小水分子的电离作用促进氧自由基和过氧根的产生，由此介导癌细胞凋亡的发生，对于减少癌细胞的增殖能力具有积极作用［27］。目前临床上对大肠癌肝转移患者的125I粒子介入治疗多针对不可手术切除的大肠癌肝转移患者进行，患者术后不良反应少见，能有效保证其术后近远期生存率和中位生存时间，同时明显降低患者的术后复发几率［28］。125I粒子植入治疗具有低剂量率、可持续性和可重复性等优点，近距离的放射治疗不但能保障病灶区域的有效粒子浓度，还可明显减少植入治疗对正常细胞及组织的损伤，孙志强等［29］在接入性肝动脉热化疗栓塞联合125I粒子植入治疗的临床样本分析中指出，联合125I粒子植入治疗能明显延长大肠癌肝转移患者的近远期临床疗效和生存时间，且治疗操作安全性高，患者术后肝功能指标水平恢复良好，不良反应少见，为大肠癌肝转移患者的临床治疗提供了新的思路。

五、大肠癌肝转移的其他治疗

个体化治疗是在秉承人文关怀，“以患者为中心”的理念指导下提出的新型治疗模式，综合了患者及其家属在心理、生理、经济以及社会需求等多个方面的要求，戴朝六等［30］在1例结直肠癌同时性肝转移患者的个性化治疗中采用了新辅助化疗后腹腔镜下肝转移癌微波消融＋开腹结直肠癌根治性切除术的联合序贯治疗的方案，患者术后随访九个月未见明显复发，且微波消融区坏死组织吸收明显，无明显不良炎性反应，疗效确切，但其同时提出，个性化治疗需综合考虑大肠癌同时性肝转移切除术是同期进行还是分期进行、切除手术行开腹还是腹腔镜手术、肝转移病灶是否采用热频消融治疗以及新辅助化疗的药物选择和周期、方案制定等，为肿瘤综合治疗理念的临床应用提供了参考。另外，靶向治疗也是大肠癌肝转移治疗的热点之一，针对突变型及野生型大肠癌肝转移患者的吉非替尼联合化疗、贝伐单抗联合FOLFOX治疗、吉非替尼联合FOLFERI治疗方案等均可在一定程度上帮助改善患者的生活质量和生存时间，基因水平的靶向治疗还有待进一步的循证研究和临床论证。大肠癌肝转移的中医药治疗不仅可延长患者的生存时间，同时也可明显改善患者的生活质量和治疗耐受性，其在大肠癌肝转移临床治疗中的作用越来越受到重视。多学科综合治疗是近年来大肠癌肝转移临床治疗的主要方向之一，外科治疗、冷冻治疗、射频消融治疗、无水乙醇注射治疗、肝动脉栓塞化疗、门静脉栓塞化疗、放射治疗、激光治疗、肝脏灌注治疗、免疫治疗等不同学科范畴治疗手段的综合应用将为大肠癌肝转移患者的预后水平提供新的机遇。

手术切除是可切除大肠癌肝转移患者治疗的首选方案，对于不可切除大肠癌肝转移、复发性大肠癌肝转移以及化疗后遗漏转移病灶的患者，应根据患者的实际病灶情况及耐受能力选择合适有效的临床干预治疗手段，随着医学技术的不断发展以及人们对大肠癌肝转移发病机制研究的不断深入，新的治疗手段将层出不穷，诸多经典治疗手段和新方法的结合应用将给大肠癌肝转移患者的治疗不断带来新的希望。

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Progression of treatments for colorectal liver metastasis

Li Yi, Tai Sheng. Department of Biliary-Pancreatic Surgery, Second Aff i liated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China Corresponding author: Tai Sheng, Email: taisheng1973@gmail.com

Liver is one of the most common organs for colorectal cancer distant metastasis, a correct and effective treatment applied in the regulation of liver metastasis could not only delay of disease progression but also extend the survival time, at the same time providing a better guarantee for the prognosis of patients with quality. Up to now, surgical resection still counts for the fi rst selection for colorectal liver metastasis. With the continuous development of related technologies and the deep insights into this malignant biological behavior, new treatments are able to be practiced constantly, including radiotherapy, cryotherapy, radiofrequency and other approaches. Thus, multidisciplinary synthetic therapy will designate research direction for the treatment of colorectal liver metastasis.

Colorectal cancer; Cancer metastasis; Radiofrequency

2017-01-22）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.014

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院胆胰外科

邰升，Email：taisheng1973@gmail.com

李奕, 邰升.大肠癌肝转移治疗进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(3): 238-242.