三阴性乳腺癌的中西医内科临床研究进展

宋博群 张蕴超

天津中医药大学，天津 300193

10.3969/j.issn.1674-4616.2017.03.012

·文献综述·

△通信作者，Corresponding author，E-mail：3143754967@qq.com

三阴性乳腺癌的中西医内科临床研究进展

宋博群 张蕴超△

天津中医药大学，天津 300193

1 概述

据相关数据[1]统计，乳腺癌是临床上较为多见的癌病之一，也是女性最为高发的恶性肿瘤之一，其发病率相当于其他癌症的7%～10%。乳腺癌根据免疫组织化学的检验结果，可分为Luminal-A型、Luminal-B型、HER-2阳性型及三阴性(TNBC)四种类型[2]。TNBC是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性的一种特殊类型的乳腺癌，约占所有乳腺癌的10%～20%，其复发率、转移率及病死率均高于其余各类型乳腺癌[3]。因此，对TNBC的治疗进行研究是非常必要的。

2 西医治疗

目前，对于TNBC尚无针对性的临床诊疗方案，其治疗需将其他类型乳腺癌的治疗指南作为参照标准。

2.1 全身化疗

全身化疗是除手术以外治疗TNBC的重要手段。但TNBC对多种化疗药易产生耐药，耐药后治疗的选择余地较少，临床预后较差[4]。且任何细胞毒性药物的不良反应都很大，均可能导致骨髓抑制、消化道反应或累及重要脏器等。

2.1.1 新辅助化疗 据统计[5]，与非TNBC相比，TNBC对新辅助化疗拥有更高的病理完全缓解率(PCR)。其中，以蒽环类为基础的化疗方案能显著提高TNBC的PCR[6]。此外，以紫杉醇类联合蒽环类作为治疗TNBC的化疗方案，与单用蒽环类化疗方案相比，PCR又会得到进一步提高[7]，故TNBC的优选化疗方案为蒽环类与紫杉醇类的联合方案，如A(E)T、TAC(A：多柔比星，E：表柔比星，T：多西他赛，C：环磷酰胺)。在TNBC的治疗中，还出现加入铂类药物的新方式。Byrski等[8]研究发现铂类药物对BRCA1异常的患者有很好的疗效。而多数TNBC患者伴有BRCA1缺失和突变，由此推测，铂类药物对TNBC具有一定疗效。这一点也从国内外很多临床研究数据中得到证实[9-12]。

2.1.2 术后辅助化疗 蒽环类配合紫杉醇类被公认为TNBC辅助化疗的首选搭配方式，但其预后仍不理想。因此，研究人员一直在寻找新的突破点，经过试验研究发现，卡培他滨对本病及首诊时即有3个以上淋巴结转移的患者具有一定疗效[13]。

2.2 放射治疗

TNBC的局部复发率较高[14]，故建议行乳腺癌根治术的TNBC患者，辅以放疗治疗，并提出局部区域复发风险高的TNBC患者也应辅助放疗[15]，以期改善预后。当然，放疗同样具有不良反应大的特点。

2.3 靶向治疗

近年来，人们发现靶向治疗具有特异性的抗肿瘤作用，且毒性明显减少，因此，靶向治疗开创了肿瘤化疗的新领域。但TNBC的ER等激素受体均为阴性，于是找寻其他特异性的靶点引起人们广泛的关注。

2.3.1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 EGFR过度表达是TNBC的特征之一。EGFR为膜酪氨酸激酶受体，介导MAP激酶信号通路，具有调节肿瘤细胞生长、侵袭、转移，DNA修复以及新血管形成的作用。目前，针对EGFR靶点的药物有EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗和EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼两类。在一项Ⅱ期临床研究和一些Ⅱ期试验中，均表明西妥昔单抗与化疗药联用对局部晚期或有远处转移的TNBC患者有一定疗效[16-17]。而Bernsdorf等[18]则对吉非替尼进行研究，研究表明，化疗配合吉非替尼组病理PCR高于单用化疗。由此可见，EGFR抑制剂可作为TNBC靶向治疗的一个选择。

2.3.2 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂 肿瘤组织须依靠新生血管供给营养物质及氧气，VEGF则被认为是癌细胞生长、转移最有效的促血管生长因子。针对这一特点，人们发现了抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗，Pivot等[19]研究发现，贝伐单抗单用对TNBC疗效不佳，但与化疗联合却能显著延长无进展生存期，故VEGF抑制剂亦可成为治疗TNBC的选择之一。

2.3.3 聚腺苷酸二磷核酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂 PARP是DNA修复中的关键酶，它可以特异性地杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞，如BARA1或BCRA2缺陷的乳腺恶性肿瘤细胞[20]。对此，在一些Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中得到证实：PARP抑制剂奥拉帕尼，对BRCA突变的乳腺恶性肿瘤确有一定疗效[21-22]。另外，一项随机开放性Ⅱ期临床试验[23]，针对PARP抑制剂——BSI-201对晚期转移性TNBC的治疗做了相关研究，治疗结果显示，配合BSI-201治疗的患者，临床受益率由34%提高到56%(P=0.01)，有效率由32%提高到52%(P=0.02)，中位无进展生存期由3.6个月延长至5.9个月(Hr=0.59，P=0.01)、中位总生存时间由7.7个月延长至12.3个月(Hr=0.57，P=0.01)。因此，PARP抑制剂可成为治疗TNBC的一种新兴靶向药物。

2.3.4 酪氨酸激酶(Src)抑制剂 细胞的迁移及生长分化与Src激酶家族关系密切。正常情况下Src激酶受机体高度调控，但在乳腺恶性肿瘤中，Src的调控机制被破坏，促使肿瘤发生进展和转移。针对这一靶点，Src抑制剂——Dasatinib引起了人们的注意。据Tryfonopoulos等[24]的研究显示，Dasatinib可控制TNBC细胞株的生长，并在与顺铂联用时表现出明显的协同作用。可见Src抑制剂对TNBC的治疗作用是不容忽视的。

2.3.5 雄激素受体(AR)抑制剂 AR属于类固醇激素受体，据调查，大部分乳腺恶性肿瘤表现为AR阳性，且该受体与乳腺恶性肿瘤的发病机制紧密相关。因此，AR抑制剂有望成为治疗TNBC的新途径[25]。据报道[26]，Lehmann等通过基因集群序列表达法将TNBC分为基底细胞样1型(BL1)、基底细胞样2型(BL2)、免疫调节亚型(IM)、间质型(M)、间质干细胞样亚型(MSL)和管腔雄激素受体亚型(LAR)6种。其中LAR型高表达AR DNA及AR蛋白，对抗雄激素治疗敏感[27]。Gucalp等[28]发现AR阳性的TNBC患者在应用最低毒性剂量比卡鲁胺治疗直至疾病进展，19%的患者临床受益率达到6个月，证明比卡鲁胺对AR阳性的TNBC的治疗是有效的。

2.4 免疫治疗

如今，PD-1/PD-L1免疫疗法也博得了人们的眼球。2014年SABCS报道了PD1单克隆抗体的Ⅰb期试验研究结果，该试验在27例晚期TNBC患者中评估PD1单克隆抗体(Pembrolizumab)的疗效，总缓解率(ORR)为18.5%(n=5/27)，PCR为3.7%(n=1/27)，部分缓解率(PRR)为14.8%(n=4/27)，疾病稳定率为25.9%(n=7/27)，疾病进展率为44.4%(n=12/27)，实现缓解的中位时间为18周，在6个月时，无进展生存率为23.3%[29]。提示了Pembrolizumab在PD-L1阳性且进展期TNBC患者中具有一定效果。

3 中医治疗

TNBC在祖国医学中，当归于“乳岩”之范畴。由于本病治疗难度大，预后差，且西医治疗毒副作用大，许多医家希望通过中医药的治疗优势，达到稳定病情、改善临床症状、提高生活质量、延长生存期等方面的目的。可喜的是，中医药在TNBC的治疗上确实取得一定的成果。

韦富中[30]按照免疫组织化学的结果，纳入27例TNBC患者，并依据发病年龄、月经情况、病理分期、组织学类型等情况，将其分为3个证型：肝郁痰凝证、冲任失调证、正虚毒炽证。结果显示，在同一期224例乳腺恶性肿瘤患者中，TNBC占12.1%。而TNBC患者中，又以肝郁痰凝者居多，占66.7%，其次是冲任失调证，占22.2%，正虚毒炽证仅占11.1%。TNBC患者的辨证分型在月经情况方面也有所不同，其中，肝郁痰凝证者多为未绝经患者，正虚毒炽证者却均为绝经患者，差异有统计学意义(P<0.05)；而在组织学方面，髓样癌多归属冲任失调证，与其他2组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。由此说明，绝经前的TNBC患者，多为肝郁痰凝证或冲任失调证，绝经后的TNBC患者则以正虚毒炽证为主；冲任失调证的TNBC患者，其组织学类型恶性度较高，预后可能相对较差。但3组证型其他方面比较，均差异无统计学意义(P>0.05)。

陆明等[31]将48例TNBC患者根据中医辨证，分为冲任失调证、肝郁气滞证、脾虚痰湿证、瘀毒壅盛证、肝肾阴虚证，并根据不同证型，随症加减，服药后，疗效评价的结果显示，TNBC通过中医辨证论治，可有效缓解临床症状，改善生存质量，增加体重，延长生命。

另外，有学者针对放化疗等综合治疗后的TNBC患者，做了进一步研究，如任红等[32]提出TNBC经放化疗等积极治疗后，多表现出正气亏虚，毒气蕴结之象，故予以益气扶正固本为主的中医治疗，可有效提高患者的免疫功能。任氏选取90例TNBC患者进行研究，将其平均且随机分成缩金胶囊组、胸腺肽注射液组和空白对照组3组，并按中医辨证，将其分为肝郁气滞证、冲任失调证、气血亏虚证、气阴不足证及毒邪蕴结证5个证型。结果显示，中药治疗组的临床症状缓解总有效率达86.67%，与其他2组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

无独有偶，唐睿等[33]也做了类似研究，唐氏认为，TNBC经手术、化疗等综合治疗后，多呈现出气血亏虚之象。故唐氏对纳入的59例TNBC术后患者进行研究，所有患者术后均予以完整的化疗，并随机分为中药试验组和对照组。结果显示，中药试验组可降低CD4+/CD8+的比值，并促进IFN-γ及IL-2的分泌，说明试验组的治疗具有调节免疫系统的作用。另一方面，对照组的KSP评分变化、治疗中产生的不良反应、复发率及转移率，均高于试验组，提示试验组可有效改善TNBC患者手术及放化疗后的不良反应与生存质量。

4 总结与展望

目前，TNBC的治疗除手术外，主要以蒽环类联合紫杉醇类的化疗方案为主，若存在BRCA基因的异常，可辅以铂类药物。另外，靶向治疗和免疫治疗也在如火如荼的进行着，这些新兴的诊疗手段使本病的治疗迎来新的曙光。但西医治疗给患者带来的毒副作用也是不言而喻的，而中医治疗恰巧可以改进西医治疗的不足。经多位研究人员的调查总结发现，TNBC患者在绝经前或未接受治疗时，多为肝郁痰凝证；已绝经或经过西医治疗者，以正虚毒恋证为主。通过中医的辨证论治，可明显缓解患者的临床症状，减轻治疗中的不良反应，提高生活质量，延长生命，达到增效减毒的目的。对于这样一个世界公认的难治性疾病，TNBC的治疗能在诸多方面取得进展，这无疑会为患者带来更多的希望。但TNBC尚未真正攻克，仍需大家不断的探索，争取早日制订出针对TNBC的个体化治疗方案，彻底解决这一难题。

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