胃肠间质瘤新型分子靶向药物治疗研究进展

李海金 董良

胃肠间质瘤新型分子靶向药物治疗研究进展

李海金 董良

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，原发于胃约60%、小肠约30%，极少数发生于结直肠、阑尾、网膜及肠系膜［1］。研究发现，大多数GIST的生长是由原癌基因酪氨酸激酶受体（c-kit）或血小板衍生生长因子受体α（PDGRFA）突变所致，组织学形态多表现为梭形细胞、上皮样细胞和混合细胞，免疫组化检测常为CD117、 CD34、Dog-1阳性［2］。虽然80%的GIST伊马替尼初始治疗有效，但多数患者会出现伊马替尼的继发性耐药。本文对GIST新型分子靶向药物治疗研究进展综述如下。

1 伊马替尼

伊马替尼是一种高效特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能选择性地结合c-kit、PDGFRA和Bcr-Abl受体，阻止磷酸基因从三磷酸腺苷向蛋白底物的转移，使其不能催化底物酪氨酸残基的磷酸化而激活下游效应分子的信号传导，进而阻止肿瘤细胞的持续增殖，并恢复细胞的正常凋亡程序，而GIST是由于c-kit或PDGFRA或Bcr-Abl基因发生功能获得性突变，引起受体酪氨酸激酶活化，进而导致连续不受抑制的瀑布式级联反应，引起肿瘤细胞不受控制的增殖［3］。

2001年Joensuu等［4］首先报道1例伊马替尼治疗进展期GIST患者，口服伊马替尼400 mg/d，1个月后肿瘤明显缩小。随后的Ⅲ期临床试验纳入778例接受完整手术的GIST患者，治疗组口服伊马替尼400 mg/d，1年无复发生存率（RFS）98%，而安慰剂组RFS 83%（P＜0.01）［5］。Demetri等［6］应用伊马替尼治疗进展期GIST 147例，获得53.7%有效率和27.9%的肿瘤控制率。2002年美国食品和药品管理局（FDA）快速通道批准伊马替尼用于GIST的治疗。后来研究发现，对伊马替尼GIST不同的基因突变状态疗效不同，GIST中基因突变可以发生在不同的位点，c-kit基因突变可以发生在第9、11、13或17号外显子，PDGRFA基因突变可以发生在第12或18号外显子，而绝大部分GIST基因突变发生在c-kit基因的第9号或11号外显子，伊马替尼对c-kit基因第11号外显子突变及PDGRFA非D842V突变则更加有效［7-8］。而c-kit外显子9突变只有增加伊马替尼至800mg/d剂量才能显著延长无进展生存率（PFS），PDGRFA D842V突变和野生型GIST则不能从伊马替尼治疗中获益［9］。

美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲临床肿瘤协会（ESMO）及中国GIST专家共识均推荐，GIST诊治应进行NIH分级和基因检测，对于中危GIST术后辅助伊马替尼治疗不应＜1年，对于高危GIST术后辅助治疗时间为3年，对于复发、转移及不可切除的GIST患者伊马替尼是一线标准治疗药物，对于c-kit 11突变者，伊马替尼用量为400mg/d，对于c-kit 9突变者伊马替尼用量应增加至800mg/d，而考虑到中国人耐受性低，初始剂量推荐为600mg/d［10-11］。伊马替尼常见的不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛及腹泻等。对于伊马替尼标准剂量治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的GIST，增加剂量可以使部分患者从伊马替尼的治疗中获益，对于伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者，可以考虑使用二线药物舒尼替尼［12］。

2 舒尼替尼

舒尼替尼是一种新型TKI，是多靶点治疗药物，其作用靶点包括c-kit、PDGRFA α/β、血管内皮生长因子（VEGFR 1-3）、fms样酪氨酸激酶3受体（FLT-3）和ret原癌基因（RET）编码的胶质细胞源性营养因子［13］。Demetri等［14］开展的一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照RCT研究，把伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者312例，以2：1比例分为舒尼替尼治疗组207例和安慰剂组105例，舒尼替尼的用法是50 mg/d连续服药4周停药2周，结果治疗组部分缓解（PR）6.8%，疾病稳定（SD）17.4%，而安慰剂组无患者达到PR，SD 1.9%，研究也显示舒尼替尼治疗组肿瘤中位进展时间明显优于安慰剂组，分别为27.3wk和6.4wk。就是基于该项RCT研究结论，2006年美国FDA批准舒尼替尼用于伊马替尼耐药或不能耐受的GIST二线治疗。

George等［15］研究比较舒尼替尼37.5 mg/d连续服药与50 mg/d用4周停2周的差异，两者获得的疗效相近，而前者不良反应减轻，故国内大多推荐37.5 mg/d连续服药方案。同样，舒尼替尼的疗效与GIST基因突变的类型密切相关，治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变的患者，治疗继发c-kit外显子13、14突变患者的疗效优于c-kit外显子17、18突变的患者［16］。对于c-kit基因9外显子突变和wt-GIST，特别是PDGRFA基因18号外显子D842V突变者，可直接使用舒尼替尼治疗［17］。舒尼替尼的常见不良反应为胃肠道反应、乏力、腹泻和皮肤色素沉着，偶见凝血功能异常。

3 瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，具有广泛的抗肿瘤活性，其靶向作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，包括：VEGFR 1-3、酪氨酸蛋白激酶受体-2（Tie-2）、c-kit、RET、c-RAF、PDGRFA-β、成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）等，瑞戈非尼通过阻断和抑制上述激酶的活性发挥抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多重抗肿瘤作用［18］。

George等［19］的一项Ⅱ期多中心临床研究，观察瑞戈非尼治疗伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的转移性或不可切除的GIST患者33例，瑞戈非尼160 mg/d，用药3周停药1周，4周为1周期，至少接受2个周期（2～17个周期）的治疗，结果显示，临床获益率（CBR）79%，PR 12.12%（4/33），SD 66.67%（22/33），PFS 10mo，最常见的治疗相关三级不良反应包括高血压（36%）、手足皮肤反应（24%）和低磷血症（15%），肿瘤基因型分析，c-kit外显子11突变患者的PFS优于c-kit外显子9突变者，研究证明瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的进展期GIST患者有明确作用。基于上述Ⅱ期临床研究，Demetri等［20］开展了GRID研究，是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，17个国家的57家医院参与，共入组199例，均为经病理组织学证实的转移性或不可切除的既往接受伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的GIST患者，以2：1比例随机分为瑞戈非尼组133例和安慰剂组66例，瑞戈非尼用法是160mg/d，用药3周停1周，4周为1周期，结果显示瑞戈非尼组相对于安慰剂组，主要研究终点中位PFS 4.8mo vs 0.9mo，延长3.9mo，DCR显著提高52.6%vs 9.1%（P＜0.01）。在对GRID研究中入组患者的基线特征进行亚组分析，瑞戈非尼在各组中均能带来PFS获益，且不受c-kit突变状态的影响［21-22］。基于GRID研究结果，2013年2月美国FDA批准瑞戈非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的进展期GIST治疗。瑞戈非尼的主要不良反应为高血压、手足皮肤反应、腹泻和疲乏等。

4 尼洛替尼

尼洛替尼属于第二代TKI，是一种小分子TKI口服胶囊剂，主要作用靶点为c-kit、PDGRFA和Bcr-AbL，因其甲基哌啶部分加入新的结合基因，同时保留一个酰胺药效基团以保持对Glu286和Asp381的H键相互作用，能够选择性抑制Bcr-Abl自磷酸化，降低野生型Bcr-Abl和伊马替尼耐药突变细胞的增殖和发育能力，即尼洛替尼与Bcr-Abl蛋白的结合更紧密、效应更强，能够克服突变引起的耐药［23］。而在同时给予尼洛替尼和伊马替尼之后，对于伊马替尼敏感和耐药的Bcr-Abl表达细胞有相加和协同作用［24］。于2007年10月获美国FDA批准上市，是用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的二线药物。随后一项Ⅲ期临床试验，共248例伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期GIST患者入组，以2：1随机分为尼洛替尼组（400mg 2次/d）和最佳支持治疗组，结果显示两组PFS相似，分别为109d和111d（P=0.56），而尼洛替尼中位生存时间较最佳支持组显著延长，分别是405d和208d（P=0.02），且尼洛替尼耐受性良好［25］。基于上述临床研究，尼洛替尼尚不作为GIST治疗常规推荐药物，但对部分耐药基因突变有效，且较伊马替尼副作用小，可作为耐药GIST及不可耐受伊马替尼、舒尼替尼患者的替代选择。

5 索拉非尼

索拉非尼为多靶点TKI，能够同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF、VEGFR-2、PDGRF、c-kit和FLT-3、TET，也具有抗肿瘤血管生成的作用，即双重抗肿瘤效应［26］。一项Ⅲ期临床试验中，903例Motzer评分为中低度、过去8个月经一项系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌，以1：1随机分组，451例接受索拉非尼治疗，452例为安慰剂组，结果显示两组客观有效率分别为10%和2%，索拉非尼组有1例CR，临床获益率分别为74%和55%，无进展生存期分别为5.8mo和2.8mo（P＜0.01），且索拉非尼组较安慰剂组显著改善了患者的生活质量［27］。美国FDA正是基于这一Ⅲ期临床试验结果于2005年12月20日快速批准索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。随后，Montemurro等［28］回顾性分析欧洲和美国13家中心关于索拉非尼治疗124例晚期GIST患者的数据，所有患者均为伊马替尼、舒尼替尼治疗失败，其中68例患者为尼洛替尼三线治疗失败，索拉非尼起始剂量为400mg，2次/d，结果显示，索拉非尼治疗有效率10%（12例），疾病稳定57%（70例），中位PFS 6.4mo，中位总生存时间（OS）13.5mo，患者生活质量提高，且索拉非尼副作用能够耐受，其中56%的患者出现皮疹，1/3患者因副作用减少剂量，但减少剂量并未影响PFS（P=0.15），该研究证明索拉非尼对伊马替尼、舒尼替尼及尼洛替尼治疗失败的晚期GIST有效，但有待前瞻性研究进一步证实。

6 展望

除c-kit、PDGRFA基因突变以外，GIST的发病可能与其他一些基因突变有关，如BRAF等，因此多靶点的TKI或者针对不同信号通路的抑制剂对于GIST的治疗可能有效。目前在GIST治疗中已初露显现的分子靶向治疗药物包括：第2代TKI达沙替尼（Dasatinib），抗血管生成药物莫特塞尼（Motesanib），作用于下游信号传导通路的mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂等，这些药物大部分已在体外实验或Ⅰ/Ⅱ期临床研究中显示出较好的前景。这不仅使GIST治疗发生显著性改变，同时为其他肿瘤的治疗提供新的思路。

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