系统性红斑狼疮月经不调的病因和诊疗思路探析

李倩倩 周佳 杜羽 温成平 李海昌

浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053

系统性红斑狼疮月经不调的病因和诊疗思路探析

李倩倩 周佳 杜羽 温成平 李海昌

浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053

[目的]探讨系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）月经不调的病因病机，拓展临床治疗思路，提高临床疗效。[方法]搜集整理国内外文献并结合临床实践，对SLE月经不调的病因病机进行分析。根据SLE月经不调的病因病机特点提出其诊疗思路，并通过一则解毒祛瘀滋阴方加减治疗SLE月经不调的医案予以佐证。[结果]SLE自身和治疗过程中部分药物的使用及长期的心理应激状态均可导致月经不调的发生。治疗应从“治本调经”着手，从SLE本源出发，有效控制SLE疾病活动，减少并恢复性腺的损伤；发挥中西医治疗优势，中西药“合理配伍”、增效减毒；并应适时疏畅情志，使冲任调达。所举案例，验证了此治疗思路。[结论]基于SLE月经不调病因病机复杂多样，临床应循其证治规律，开拓治疗思路，以提高临床疗效。

系统性红斑狼疮；月经不调；病因病机；诊疗思路；治病求本；医案；增效减毒；情志

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE是一种典型的自身免疫系统疾病，可累及多脏器、多系统，本病发病一般在遗传基础上，由于免疫紊乱、感染、内分泌失调等多因素引起，特别是生殖内分泌因素在本病中起到重要的作用。SLE具有显著的性别差异，好发于育龄期女性，常伴有月经不调的症状。SLE属中医学中的“日晒疮”、“阴阳毒”、“蝶疮流注”等范畴，多以禀赋不足、七情内伤、气血失和为发病基础，后感受六淫之邪导致本病。该病属本虚标实，以肾虚亏损为本，以热毒、血瘀为标，妊娠期疾病活动度减轻，分娩期则加重，月经不调则是本病常见并发症及潜在风险。[1]

SLE月经不调是在SLE疾病基础上又兼见月经周期、经期、经量的改变，以及伴随月经周期出现的明显不适症状。月经直接来自于子宫内膜的周期性变化，其产生和周期受下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamuspituitary-ovary axis,HPOA）神经内分泌功能的控制和调节，中医有肾-天癸-冲任-胞宫与HPOA对应，肾的阴阳、天癸、冲任和气血的盈亏变化协同其它脏腑、经络调节着胞宫的藏泻规律。SLE疾病进展若累及月经形成和调节机制，即可导致月经不调。本文从分析SLE月经不调的病因病机入手，探讨SLE月经的不调诊疗思路。

1 病因分析

1.1 中医病因病机 本团队一直致力于SLE的发病机制及中医药临床疗效评价方面的研究。前期研究表明，SLE病理因素为“毒、瘀、虚”，以肾虚亏损为本，以热毒、瘀血为标[2]。肾为先天之本，藏精，主生殖，在肾-天癸-冲任-胞宫中起主导作用。肾是天癸之源，冲任之根本，肾水亏损，则先天之本不足，天癸不充，冲任二脉的通达受限，影响胞宫行经功能；又因肾精生血，血能养精，为女性月经提供物质基础，SLE患者先天不足、肾精亏损，物质基础亏虚，后天生血无源；肾精亏虚则肝失滋养而无以藏血，SLE女性则易月经量多；脾失运化则造血无源，致血虚气不能固摄，患者多见月经推迟；肺失宣降则少纳清气，影响血液生成，气机运行易气陷则血不循经，趋于下。

“女性以血为本”，血液生成不足、运行不当都会直接导致月经不调。SLE患者脏腑功能失常则气血运行失司，运行不畅，积久化热，病理产物相互交结，滋生毒邪血瘀，“毒、瘀”在外沉积皮肤、肌腠引起红斑，在内沉积脉管、日久及肾、瘀滞胞宫，气血运行不畅，可见月经不调；SLE病久，激素、免疫抑制剂治疗日久，正气耗损、气血不足、冲任亏虚，加上素体肾气不足，所以“虚”为久病狼疮月经不调患者主要病理因素。月经的正常运行依赖于各脏腑功能的协调、气血运行的调达，SLE疾病的发生、发展影响了月经正常运行的基本条件，导致了SLE月经不调的产生。

1.2 现代医学的病理机制 SLE好发于育龄期女性，提示与性激素的变化具有相关性，SLE存在T细胞过度辅助，B细胞过度活化，大量的血清抗体包括器官特异性抗体如抗卵巢细胞抗体、抗黄体抗体、抗甲状腺抗体异常升高和机体多器官、多腺体的损伤[3]，机体自身免疫稳态被打乱，影响腺体的功能，导致激素分泌异常。

在HPOA中垂体Gn（促性腺激素）的合成与分泌受下丘脑分泌GnRH（促性腺激素释放激素）调节，同时垂体Gn和卵巢性激素对GnRH反馈调节，其他内分泌腺（肾上腺、胰腺、甲状腺），特别是肾上腺皮质的功能是维持机体内免疫自稳关键的环节，对性腺发育、性激素的生成和卵巢功能调节等维持月经功能方面有重要的影响。SLE导致的多腺体功能异常也可影响HPOA的调节机制，最终影响子宫内膜的周期性变化，引起月经不调。大量的研究已经证明SLE疾病活动期的性激素水平存在升高或降低的异常变化[1]，是导致月经不调的重要原因。

1.3 SLE治疗导致的月经不调 SLE的西医治疗主要使用糖皮质激素(如泼尼松、甲泼尼龙)和免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤）等，这些药物的使用可有效的控制病情，但长期的应用可引起器质性损伤和月经不调等毒副作用。中医大量养阴药和雷公藤等药物的使用也是SLE相关性月经不调的诱因之一。随着SLE育龄期女性患者的生育问题关注度的提高，SLE相关药物治疗对女性月经的影响已得到证实。

1.3.1 西医药物使用对月经周期的影响 环磷酰胺是治疗SLE的常用免疫抑制剂，作为狼疮性肾炎的一线用药，是非特异性细胞周期毒性药物，较常见的毒副作用为生殖毒性，大剂量的冲击和累计计量与性腺抑制相关[4]，作用于卵巢导致其功能障碍，使子宫内膜周期性变化异常，从而影响了月经周期；也可致肾上腺功能调节障碍，使肾上腺皮质增生，致使肾上腺皮质网状带的雄激素分泌增加，对GnRH抑制，并对抗雌激素，从而影响患者卵巢的功能以及性激素的分泌水平，导致月经不调的发生。激素以及环磷酰胺等免疫抑制剂的长期使用还会影响多系统的功能障碍（免疫系统、造血系统、神经系统等）[5]，可直接损伤机体的免疫功能，导致患者的生殖系统菌群紊乱，从而导致月经不调的发生；损伤造血系统，使造血干细胞和正常造血微环境及正、负造血调控因子功能障碍使血液生成障碍，月经产生的源头被干扰；神经系统功能障碍可直接影响HPOA的调控功能，使患者的月经周期受到直接或间接的影响。

1.3.2 中医药治疗对SLE月经不调的影响

1.3.2.1 过用寒凉，经行失和 从SLE的疾病过程来看，不论是对疾病本身的肾阴亏虚，还是大剂量激素的使用生热助阳、耗伤阴液之后，在中医治疗过程中都需长期使用养阴药治疗，某种程度来说养阴即清热，大剂量的寒凉药物摄入，可使体内阴阳平衡状态被打破，阳盛则阴衰，阴盛则阳衰。阴气偏盛，在疾病发展过程中易致使气机阻遏不条达，血不畅行；阳气偏衰，温煦、推动无力，致使脏腑功能减退或受到抑制，气血津液运行迟缓，导致湿阻、血瘀，冲任失养，虚寒内生，则阴血亏损兼积血阻滞致使痛经、经行量少甚至闭经等月经不调的症状。

1.3.2.2 功用多样，毒效交杂 雷公藤是SLE治疗的常用药物，性寒凉，具有清热解毒、通络祛风、活血舒筋、除湿止痛消肿的作用，该药物及其制剂在临床上对SLE引起的关节炎、肾脏损伤、皮肤损伤和结缔组织损伤均有治疗效果。但雷公藤除了具有免疫抑制作用外，还会致使性腺功能抑制，可抑制卵巢的功能，使雌激素的水平下降，导致暂时性闭经等。另外雷公藤药物的不同制剂及用药剂量和疗程对性腺功能的有不同程度毒副作用，有研究证明雷公藤多甙片和雷公藤片较之于雷诺酯片两种制剂有较高的月经失调发生率[6]

1.4 情志与SLE月经不调

1.4.1 病程绵延，情志扰动 SLE是一种全身性疾病，病程绵延反复，常表现为加重与缓解交替出现，大多需要终生接受治疗。女性情感倾向细腻、敏感，年轻SLE女性面临婚恋和生育等各方面的压力；又因SLE患者长期激素及免疫抑制剂的治疗，会出现外形、身材“面目全非”，特别是对生殖能力的影响。所以在SLE患者患病的过程中，长期的生理和心理压力会降低自信心，甚至改变自我认知，影响家庭、工作等，造成持续的、较强的情志刺激。

1.4.2 七情损伤，五志失和 中医学情志概念蕴含在“七情”“五志”之中，不同的情志刺激对各脏有不同的影响，而事实上，有女子以血为本，又有“以肝为先天”之说，肝是机体调节心理应激反应的核心。SLE患者的长久心理应激状态使“七情”“五志”失和，肝脏功能受损，其疏泄、调畅气机的功能受限，血不得藏，胞宫正常经行被扰乱。

从心理学角度分析，过于强烈持久的心理应激会导致机体微环境的变化，女性的生殖内分泌受HPOA的调控，其中下丘脑不仅是内分泌中枢，同时也是人体的情绪情感中枢，通过调节自主神经系统的活动来影响情绪的表达，心理情绪的变化也会反作用于下丘脑[7]。持久的心理应激会导致HPOA功能紊乱，FSH（促卵泡生成激素）、LH（促黄体生成素）和雌激素分泌异常，受激素调节的子宫内膜的周期性变化发生改变，导致月经不调的发生。

2 诊疗思路

2.1 追根溯源，治病求本 《素问·素问阴阳应象大论》有言:“治病必求于本。”SLE月经不调较之于单纯性月经不调的病因病机多样，SLE本身的免疫紊乱、生殖内分泌失调及多系统多脏器的损伤，可起月经不调的发生；SLE的治疗过程中，大量中西医药物的使用，以及患病过程中长时间的心理应激状态，也会直接或间接的改变子宫内膜的周期性变化，导致月经不调，但月经不调的多种表现并非疾病的本质。若只从月经不调的症状出发干预性腺功能，调节月经，必然不能解决疾患，还会导致病程反复，日久病情加重。故对于SLE引起的月经不调，应从“治本调经”着手，从本源出发，病症结合，控制SLE疾病进程，减少和恢复性腺损伤，才能从根本上控制月经不调的发生、发展。

2.2“合理配伍”，增效减毒 在治本求源的同时，不可忽略药物的毒副作用，应结合中西医治疗优势，“合理配伍”、增效减毒，还应注意其剂量和疗程的应用，及患者的耐受情况，有效控制SLE的疾病活动，减少和恢复性腺损伤。本课题组长期从事SLE基础研究及中医药临床疗效评价、减毒增效研究，总结出“解毒祛瘀滋肾法”作为治疗SLE基本治疗原则，解毒祛瘀滋方是治疗SLE基本治疗方[8]。临床上，结合治疗月经不调的总思路：“治本调经”为总的治疗原则，“解毒祛瘀滋肾”治其本，“疏肝调理冲任”调其血等，配合西药糖皮质激素和免疫抑制剂等，控制系统性红班狼疮的活动，并减少治疗的毒副作用。疏肝、调理冲任以调经血，疏肝则调畅精血，调节女性性腺轴的功能和激素水平；调理冲任是治疗月经不调根本大法，益冲任即养肝肾之源，源盛则流自畅，而病自愈。

2.3 畅其情志，达其冲任 情志调达与疾病损伤具有双向作用。SLE月经不调的患者，常因疾病对身体的损伤而导致情志不遂，七情、五志失和，同时情志不畅也常会加剧疾病的损伤和促使新的并发症的产生。因此调畅情志对于SLE月经不调患者的治疗非常重要。在SLE月经不调患者的治疗中，调畅情志，缓解病情压力，恢复患者的治疗积极性，增加其治疗自信心是至关重要的环节。在治疗中病症结合治疗的同时应重视心理疏导和积极暗示以调达情志，散其郁结，达其冲任。

3 医案

王某，女，36岁，2016年10月23日初诊。患者自2012年10月份出现面部蝴蝶斑，在当地医院就诊被诊断为“红斑狼疮”，经激素治疗后缓解。2016年8月开始高烧不退，体温持续在38℃左右，四肢关节疼痛。血常规检查：ds-DNA（+）、抗核抗体：1:320、补体C3:0.77g/L、补体C4:0.144g/L。尿常规检查：尿蛋白（++）。血沉:60mm/h。妇科B超检查见内宫内膜增厚。诊断为红斑狼疮性肾病，经激素及免疫抑制剂对症治疗后病情缓解。近期症见月经量增多，面部浮肿，神疲乏力，纳差便溏，尿少，舌质胖，苔白，边有齿痕，脉沉细。欲求中医治疗。辨证为热毒内蕴、脾肾虚损、血脉瘀滞，拟清热解毒、祛瘀通络、补肾益气治疗。处方：干地黄15g，炙鳖甲12g，升麻9g，白花蛇舌草 15g，青蒿 12g，积雪草 15g，赤芍 12g，炒薏苡仁15g，佛手片 15g，生甘草 6g，益母草 20g，制香附 9g，丹参 10g，炒白术 12g，桑寄生 12g，半边莲 9g，金樱子12g。水煎，每日服1剂，服用一周后，症状明显减轻。守方治疗1个月，则见诸证减退，病情稳定。查尿常规、血常规正常，血沉20mm/h，复查子宫B超见内膜增厚明显减轻。

按语：该患者的治疗病证结合，以炙鳖甲、青蒿、生地滋阴清热，以白花蛇舌草、升麻清热解毒，以赤芍、佛手片理气活血，以炒薏苡仁、积雪草等清热利湿，半边莲、金樱子可降低尿蛋白，益母草、丹参、制香附等用以疏肝理气、调节月经，此治疗方法“解毒祛瘀滋肾”治其本，“疏肝调理冲任”调其血，辨证准确，配伍合理，体现了“治本调经”的治疗方法对SLE月经不调治疗合理有效。

4 小结

近年来，随着SLE育龄期妇女的月经及生育问题关注度的提高，SLE患者的月经不调的临床诊疗也越来越受到重视。SLE患者的月经不调较之于单纯性月经不调，有着更为复杂的致病因素。“欲治其病，先明其病因”，SLE患者疾病本身引起的生殖内分泌功能的紊乱、多系统损伤及腺体功能的损伤影响HPOA整体表达和激素水平改变，从“治本调经”着手，有效控制病情，可减少SLE疾病对性腺功能的影响；SLE治疗过程中药物的毒副作用导致的生理、心理损伤引起的月经不调，也会直接或间接的改变子宫内膜的周期性变化，导致月经不调，而重视SLE治疗过程中引起的生理、心理损伤，发挥中西医治疗优势，中西药“合理配伍”、增效减毒是减少SLE月经不调发生发展的重要手段；在临床治疗管理中也应控制药物使用的剂量、疗程及考虑患者的耐受情况，减少毒副作用的产生，并重视情志因素对病情的影响。综上，对于SLE月经不调的诊疗应重视中医整体观念，全面把握SLE月经不调的发生、发展过程，审查病因，从本而治，以提高临床疗效。

[1] 李海昌,温成平,谢志军,等.雌激素在系统性红斑狼疮中的免疫调节作用[J].中华中医药学刊,2014,32(9):2091-2094.

[2] 张丹丹,范永升,温成平.以系统性红斑狼疮为例探析慢性难治病整体性治疗与阶段性治疗的思路[J].中华中医药杂志,2016,31（11）:4623-4625.

[3] 张莉,孙静,沈洁,等.狼疮定对SLECD4～+T细胞凋亡及其GRα表达的作用[J].浙江中医药大学学报,2016,40（6）:423-430.

[4] Harward L E,Mitchell K,Pieper C,et al.The impact of cyclophosphamide on menstruation and pregnancy in women with rheumatologic disease[J].Lupus,2013,22(1):81-86.

[5] KnightJ H,Howards P P,Spencer J B,etal.Characteristicsrelated to early secondary amenorrhoea and pregnancy among women diagnosed with systemic lupus erythematosus:an analysis using the goal study[J].Lupus Science&Medicine,2016,3(1):e000139.

[6] 周嘉陵,朱琦,杨晓凌,等.雷公藤制剂副作用的临床观察[J].中国中西医结合杂志,1999,19(2):77-79.

[7] 肖雯晖,张婷,裘秀月，等.七情因素与多囊卵巢综合征中医证型及性激素水平相关性研究[J].中华中医药学刊,2013,31(8):1714-1716.

[8] 温成平,范永升,李永伟,等.中西医结合治疗系统性红斑狼疮的增效减毒作用研究[J].浙江中医药大学学报,2007，31(3):305-309.

Discuss Etiology and Diagnosis Treatment Thought of SLE-Menoxenia

LI Qianqian,ZHOU Jia,DU Yu,et al Basic Medical College,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310053)

[Objective]The purpose of the study was to discuss etiology and pathogenesis of SLE-Menoxenia,which could broaden the clinical thinking and improve clinical therapeutic effect.[Methods]According to domestic and international literature which was collected,and combined with the clinical experience,etiology and pathogenesis of SLE-Menoxenia was investigated to explore the ideas of diagnosis and treatment of SLE-Menoxenia，with one case SLE-Menoxenia was cured by‘Jie Du Qu Yu Zi Yin Fang’decoction for detailed explanation.[Results]Disease and therapeutic method of SLE caused SLEMenoxenia,and a long-time psychological stress on patients also results in the irregular menstruation.So,the treatment of SLE-Menoxenia should start with“taking radical measures and regulating menstruation”according to the etiology and pathogenesis.Control SLE disease activity effectively,reduce and recover gonadal damage.Taking the advantages of traditional Chinese and western medicine,“rational compatibility”,synergism and attenuation.Emotion should be duly regulated,which makes chong channel and ren channel fluently,as verified by the cited case.[Conclusion]Etiology and pathogenesis of SLEMenoxenia are varied.We should follow the syndrome and law carefully,to broaden the clinical thinking and then improve clinical therapeutic effect.

SLE;menoxenia;etiology and pathogenesis;ideas of diagnosis and treatment;looking for the basic causes in treating diseases;medical records;synergism and attenuation;emotion

R655

A

1005-5509（2017）07-0586-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.07.008

2017-02-22）

国家自然科学基金（81373633）；2015年国家公益性行业科研专项（2015468001）；2014年度浙江省重大科技专项计划项目（2014C030621）；浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划（2015R410047）

Fund projects:NationalNaturalScience Foundation ofChina(81373633);2015 SpecialProgram ofNationalPublic Welfare Industrial Sci-research(2015468001);2014 Program of Zhejiang Provincial Key Sci-tech Special Plan(2014C030621)；The‘Xinmiao’ Project in Zhejiang Province（2015R410047）

李海昌，E-mail:lihaichango@163.com