纳米金在肿瘤诊疗中的应用

陈现现 刘凤永 付金鑫 管阳 王茂强

纳米金在肿瘤诊疗中的应用

陈现现 刘凤永 付金鑫 管阳 王茂强

恶性肿瘤严重威胁人类健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段均存在局限性。随着纳米医学的兴起，纳米金在肿瘤诊疗中的应用成为研究的热点。本文就纳米金的理化性质、在肿瘤诊疗中的应用研究进展及纳米金的毒性方面进行综述。

纳米金；恶性肿瘤；理化性质；诊断治疗

恶性肿瘤（癌症）是严重威胁人类健康的疾病，世界卫生组织的统计数据显示，2012年，全球癌症新发病例约为1 400万，死亡病例820万。根据现有资料预测，未来几十年，全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，预计到2025年，全球新发病例将达到1 900万人，2035年将达到2 400万人[1]。癌症也是严重威胁我国居民健康的重要因素，报告显示，仅2015年，我国共有429.2万新发癌症病例，死亡病例达到281.4万，全球约22%的癌症新增病例和约27%的死亡病例发生在中国[2]。癌症已成为我国城镇居民疾病致死的首要原因[3]。

传统的癌症治疗手段主要有手术切除、放射治疗、全身化疗等，各种治疗方法均存在局限性。手术切除受限于肿瘤的大小、数量、有无临近组织器官的侵犯和远处转移、机体一般状况等因素，致使根治性切除比例很低。全身化疗的同时也破坏了正常组织细胞，经常伴随严重的毒副作用，且由于药物敏感性不足、药物有效剂量不足、药物代谢过快及肿瘤细胞耐药性、肿瘤基因突变等原因，其有效性也受到很大限制[4]。放射治疗效果与靶区的有效射线剂量及肿瘤组织对射线的敏感性有关，而如何在最大限度提高目标靶区的有效射线剂量的同时，减少射线对周围正常组织的破坏，是具有挑战性的难题，且由于部分肿瘤组织的抗辐射性、放疗相关并发症等原因，放射治疗的应用受到很大限制[5-6]。若能提高现有治疗方法的效率或发现新的更加有效的治疗手段，则能有效提高癌症的治愈率。

纳米医学是新兴的、具有巨大发展潜力的医学学科，在肿瘤的诊疗领域，显现出良好的发展前景。纳米医学以纳米材料为依托，广义上的纳米材料是指物质的粒径至少要有一维在1～100 nm之间的材料，其既具有一般宏观物质的性质，又具有一些微观粒子如原子、分子等特有的性质[7]。纳米金（gold nanoparticles，AuNPs）是指金的纳米颗粒，研究证实，单个纳米微粒可同时集合多种性质和功能[8]，AuNPs在药物载体、光热消融、放射增敏、影像探针等方面有巨大的应用潜力，被广泛研究[9-12]。本文主要对近年来AuNPs在肿瘤诊疗方面的研究进展进行综述。

一、纳米金的理化性质

AuNPs依据其形状、大小和特殊的理化性质等，可分为不同亚型，如纳米微球（nanospheres）、纳米棒（nanorods）、纳米壳（nanoshells）、纳米笼（nanocages）和表面增强拉曼散射（surface-enhanced Raman scattering，SERS）AuNPs等。AuNPs具有稳定的金属特性、良好的生物相容性、比表面积大、表面等离子体共振（surface plasmon resonance，SPR）、光热转换效应、SERS、形态及尺寸可控性、高原子序数及电子密度、高X线吸收系数等特性[13-15]，使其在肿瘤诊疗方面存在多种应用的可能性。AuNPs表面易修饰，表现出良好的生物相容性，含硫基的化合物可通过Au-S键结合到纳米金表面，功能化基团或药物等可通过共价键或非共价键与之结合，因此可在其表面荷载多种不同功能的生物分子，例如，聚乙二醇链可通过Au-S键结合在AuNPs表面，进而减少其被肝脏、脾脏等器官的摄取，延长其在血液中的半衰期[16]。此外，多肽、低分子化合物、核酸适配体、单克隆抗体等，也可结合在AuNPs表面，用来增加药物的肿瘤靶向性[17-19]。AuNPs粒子在受到电磁波照射时，其内部传导电子和电磁波之间会产生交互作用而形成共振[20]（即SPR），当受到近红外光（near-infrared，NIR）照射时，在此共振频率下，入射光的能量会被纳米结构所吸收。SPR吸收能量之后，紧随其后的是通过非放射性衰变渠道的能量释放，将动能转化为热能，导致粒子周围温度的升高。AuNPs的这种快速吸收光能转化为热量释放的现象，称为光热效应，利用此效应可对实体瘤进行热消融治疗[10,21-22]。在AuNPs表面，吸附分子的拉曼散射信号比普通拉曼散射信号大大增强，此特性即为SERS；AuNPs具有较高的X线吸收系数[23]，且金元素对电感耦合等离子体质谱极为敏感，可以使用元素分析法进行定量和表征，进而实现与影像学结果进行验证、对比及分析。基于以上特性，可以实现纳米金与传统影像学（X线、声光学、MRI等）的有机结合，提高肿瘤的影像可视化效果[24-25]。

二、纳米金的临床应用

1.药物载体（drug carriers）

由于易于合成和功能化、有较好的生物相容性、相对较低的毒性、比表面积大等特性，对AuNPs表面进行靶向修饰可赋予其主动靶向特性，使药物实现靶向分布，提高肿瘤组织对药物的摄取，降低药物在正常组织中的分布，减少药物的总用量和降低副作用；对AuNPs表面进行相应的功能化修饰可使其在体内或体外刺激因素（pH值、光照、热辐射、酶等）作用下在特定部位释放，实现药物的控释。You等[26]研究显示，由于微球内外表面均具有较高的静电引力，高达63%的阿霉素可有效加载于空心的纳米微球-聚乙二醇复合物的内外表面，由于SPR，药物的释放可被近红外光所激活，从而实现药物的控释[26-27]。Gu等[28]研究表明，加载了阿霉素的AuNPs可明显提高肿瘤细胞中的药物含量，从而有效逆转肿瘤细胞的抗药性。Mahmood等[29]研究发现，加载了依托泊苷和地塞米松的AuNPs，其致死的肿瘤细胞数量比单独使用药物的数量增加了1～3倍。除药物外，许多生物大分子，如siRNA、microRNA、寡聚脱氧核苷酸、多肽、抗体等也被研究加载于AuNPs上。Wang等[29]将具有靶向作用的叶酸分子连接于AuNPs表面，由于不同类型的肿瘤细胞表面通常会过量表达叶酸受体(FA-receptor)，结果显示肿瘤区域获得了更多的药物聚集，且正常细胞的形态、功能等不受影响。Dreaden等[30]设计了双靶向修饰的AuNPs，即在同一个AuNPs上同时加载两种均作用于前列腺癌的靶向因子，显示出良好的靶向效果，双靶向甚至多靶向也是研究AuNPs作为药物载体的一种新思路。

2.光热消融（photothermal ablation，PTA）

PTA是一种由AuNPs介导的可杀伤肿瘤细胞的微创治疗手段，其作用机制为 AuNPs在近红外光区域具有较高的光吸收能力，SPR将吸收的光能迅速转化为热能，使局部组织温度升高从而达到热消融治疗肿瘤的目的[10,31]。激光照射下PTA已经被研究治疗肝癌、乳腺癌等实体肿瘤[32-34]，Hirsch等[35]成功合成了在红外区域具有吸光能力和光热转换能力的纳米金笼，并应用于小鼠体内肿瘤模型，经PTA后肿瘤组织明显消退。然而，目前研究显示，与射频消融、微波消融等传统的热消融方法比较，普通AuNPs介导的PTA的局部复发率较高，即使对于中小病灶，仍难以达到理想效果[36-37]。如何增加AuNPs的靶向聚集、提升光热转化的效率、减少激光用量、降低对周围正常组织的破坏，进而提高肿瘤的局部控制率是研究的热点问题。AuNPs大小是影响AuNPs靶向性的重要因素，通过粒径控制可以实现AuNPs的被动靶向。目前大多数PTA研究所使用的AuNPs外径在40 nm左右[38-39]，Zhang等[40]研究显示，20～40 nm的AuNPs比80 nm的AuNPs在循环血液中存在的时间更久，20 nm的AuNPs被机体吞噬细胞摄取的最少，表现出最低的清除率。另外，直径越小的纳米粒，越容易从血管内渗出到肿瘤组织间，例如，脑胶质瘤、卵巢癌等肿瘤的血管内皮细胞间孔径大约在7～100 nm[41-42]，因此其对应的靶向AuNPs的直径最好控制在80 nm内。此外，肿瘤组织常过表达某些特殊的受体，使用耦合了对应配体的AuNPs，理论上可以提高其靶向性，Loo等[43]将人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）抗体连接到AuNPs表面，对鼠HER2阳性的乳腺癌进行PTA，结果显示，同无抗体的AuNPs组相比，治疗区域的AuNPs明显增加，肿瘤的局部坏死更加显著。Melancon等[39]将C225，一种表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的特异性抗体连接到AuNPs表面，评价其在EGFR过表达的小鼠A431人鳞状细胞癌中的分布，结果显示，在注入24 h后，C225-AuNPs在肿瘤组织中的分布是对照组（非靶向IgG-AuNPs）的3倍，表明C225-AuNPs与EGFR之间的相互作用促进其渗入肿瘤组织中。以此模型为基础，同时进行了PTA的评估实验，磁共振热成像结果表明，在低剂量的近红外光（808 nm，4 W/cm2）照射3 min后，肿瘤表面下2 mm测得的平均温度为（65.2±0.1）℃，而对照组（生理盐水+NIR）则为（47.0±0.3）℃，且随着深度的增加，温度随之降低，这进一步印证了AuNPs联合NIR行热消融的可行性。此外，利用同电磁波之间相互作用产热的原理，AuNPs近年来也被用来研究与射频消融相联合，提高消融效率的可行性[44-45]。

3.放射增敏（radiosensitization）

放射治疗中射线对正常组织的损伤是靶区射线剂量受到限制的重要因素，利用放射增敏作用提高肿瘤靶区照射剂量、最大限度地保护正常组织一直是肿瘤放射治疗追求的目标。高原子序数材料具有放射线增强作用的观点很早就被提出[46]，Herold等[47]首次观察到AuNPs具有放射增敏作用的现象，并将这种增敏效应归因于在放射过程中AuNPs产生和散射辐射的电子。AuNPs具有放射增敏作用的原因尚不明确，目前多数观点认为放射增敏作用是由于高原子序数物质材料在KeV级别的光子能量照射时增加了光电光子吸收所致[48]，但是研究也发现AuNPs在MeV级别的放射增敏是由康普顿效应（compton interactions）主导的[49]，二者存在矛盾之处。AuNPs的放射增敏作用在大量体外及临床前的动物实验中均得到了证实，Geng等[50]利用加载硫葡糖的纳米金（Glu-AuNPs）研究AuNPs对人卵巢癌的放射增敏作用，结果显示同单纯放射线组相比，Glu-AuNPs组在90 KV 级射线作用下，对肿瘤细胞的抑制率增加了30.48%，在6 MV级射线作用下，增加了26.88%，并分析其机制可能与AuNPs能够使细胞停滞于对射线敏感的G2/M期以及产生活性氧自由基（ROS）有关。Hainfeld等[51]在具有低放射敏感性的小鼠头部鳞癌细胞（SCCⅦ）的实验中证实了1.9 nm的AuNPs在KeV级电子线下的放射增敏作用，并发现该作用与射线剂量、射线能量等多个因素有关。此外，在黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌等动物模型中，AuNPs的放射增敏作用均得到了证实[52-54]。近年来的一些研究指出，AuNPs的放射增敏作用不仅与射线物理剂量的增加有关，还可能与AuNPs相关的放射生物学效应有关[55-56]。

4. 影像引导下的治疗

利用其体积小、易被修饰、生物相容性好以及SPR、SERS等特性，AuNPs可被用作影像探针，与传统的成像技术，如光学成像、光声成像、X线、磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、正电子发射计算机断层显像（PET）等相结合，提高肿瘤的诊断效率。其成像的关键是靶向修饰后的AuNPs特异性分子探针的对比功能，其作用机制为将靶向试剂、抗体或基因等与肿瘤细胞表面特异受体结合，进而被肿瘤细胞摄取，使AuNPs大量靶向聚集于病变部位，使病灶的信号强度明显增高，与正常组织形成明显对比，从而显著提高成像效果[57]，这有助于提高肿瘤，特别是早期微小肿瘤的检出率；同时，应用于外科术中，也可精确显示肿瘤区域、识别残留病灶，提高外科治疗效果。

（1）光声成像（photoacoustic imaging，PA imaging）和SERS成像：基于AuNPs可控的吸收和散射性能，在PA成像中，当AuNPs受到短暂的光线照射时，会产生短暂的发热和热膨胀，使靶向组织中产生压力波，该压力波可被超声等声波探测器捕捉。多种类型的AuNPs已被证实可应用于近红外光照射下的PA成像中，例如，空心纳米微球（hollow gold nanospheres）被证实可提高小鼠脑血管成像的对比度[58]；Lu等[59]利用整合了环肽（Arg-Gly-Asp-Phe-Lys）的AuNPs对小鼠含整合素аVβ3的U87人脑胶质瘤细胞进行PA成像，其成像区域被随后的PET成像和免疫荧光成像所证实。其他类型的AuNPs，如二氧化硅为核心的金纳米球壳、纳米棒、纳米笼、纳米团簇等，也被研究证实可用于PA成像[60-61]。

SERS成像利用SPR增强拉曼散射信号，可使AuNPs的拉曼散射扩大1015倍，从而使分光镜下识别单分子成为可能，对于检测肿瘤的多种生物标志物，可实现极高的灵敏度[62]。在外科术中，SERS成像可用来精确显示肿瘤的边缘，避免对周围正常组织的过度切除，提高手术精确性[63]。

（2）X线成像和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：相对于碘，金具有更好的X线吸收系数，不易受骨及软组织等干扰，且在正常组织内的含量极低，在体内代谢较慢，因此可实现其在低剂量X线下的对比增强显示。Hainfeld等[64]利用5 nm的AuNPs作对比剂进行可视化研究，显示肾脏、肿瘤等组织器官可呈现高度的空间分辨率和清晰度。Kattumur等[65]利用阿拉伯胶作包裹剂，合成的AuNPs复合物具有稳定的生物相容性，使其更容易被靶器官摄取。Park等[66]利用钆-AuNPs复合物，形成兼具MRI和CT双对比功能的造影剂，其用于CT成像时可明显延长成像时间(约6 h)，用于MRI造影时成像效果是常规造影剂的近6倍。

不同于X线成像，AuNPs并无应用于MRI成像的固有特性，故多种耦合特殊磁性物质的复合AuNPs被用来研究在MRI成像中的对比增强作用。Ahmad等[67]合成了加载氧化铁（Fe3O4）的纳米空壳，其平均直径约20 nm，壳厚约2 nm，红外光谱显示，其在靶组织中的分布是常规造影剂的3倍，在大鼠肝脏中的对比显示，其可提升71%的T2加权信号。Murph等[68]合成了一种复合锰的AuNPs对比剂，可用于特定场域的T1加权项。Chen等[69]将钆和叶酸修饰的大分子同时加载于AuNPs，制成了不但具有高度肿瘤靶向性，而且可同时应用于CT和MRI的对比剂。治疗方面，在利用AuNPs行PTA治疗时，磁共振温度成像可用来随时监控治疗区的温度轮廓，方便随时调整治疗计划和预测治疗效果，这种计算机模拟信号下的实时监控可实现PTA的个体化治疗，从而提高治疗效率。

（3）SPECT和PET成像：SPECT和PET是基于核素显影的成像技术，AuNPs可加载多种放射性同位素，如64Cu、111In等，从而可实现对其药代动力学、体内分布等的量化检测。Frellsen等[70]利用合成的64Cu-AuNPs，在大鼠体内研究PET下的放射显影，结果显示加载了乙二胺四乙酸（EDTA）的64Cu-AuNPs在2 d后仍有95%的放射活性，且处于50%蛋白浓度鼠血清中的该复合物在2 d后无64Cu丢失，显示出高度的稳定性。Jang等[71]将放射性碘加载于叶酸修饰的纳米棒上，作用于接种了叶酸受体阳性的人SKOV3卵巢癌细胞的大鼠，进行选择性SPECT/PET成像，结果显示叶酸受体阳性组的肿瘤组织对AuNPs的摄取率是阴性组的2.7倍；在注入24 h后，阳性组在SPECT下仍显现出高度的稳定性，显示出良好的信噪比。这为在对肿瘤进行PTA的同时，对AuNPs的分布情况进行监测提供了可能，从而可提高肿瘤的治疗效率。

（4）多模态成像（multimodal imaging）：单一成像技术往往存在局限性，例如PA成像虽然可以提供层析影像，具有较高的空间分辨率和较强的组织穿透性，但敏感性欠佳，而SERS成像虽具有高度的敏感性，但对深部组织显影欠佳。多种类型的纳米影像探针可以被整合，形成功能互补，弥补单一成像技术上的不足，即为多模态成像。Biju等[72]将整合了钆、铽以及超顺磁性氧化铁微粒的AuNPs同时用于在MRI及荧光显像上，取得了良好的显示效果。Kircher等[73]合成了一种三模态的AuNPs，该纳米复合物以金为核心，同时覆盖含钆及十二烷四乙酸（DOTA）的硅涂层，可同时用于MRI、PA及SERS成像。在此种多模态成像模式下，MRI和PA成像可用来在外科术前确定肿瘤的位置、大小和局部分布情况，SERS成像可用来在术中精确圈定出肿瘤的范围，从而指导外科手术，提高切除效率。Yang等[74]将EGFR抗体、氧化铁微粒、64Cu等耦合到AuNPs上，得到了可同时适用于PET、MRI及光学成像的聚合物，并且由于耦合了靶向抗体，可同时实现药物在EGFR过表达肿瘤中的靶向聚集和PET的核素示踪显像，为精确实行PTA等治疗创造条件。更多复合功能的AuNPs正在临床试验当中，可以想象，未来AuNPs介导的肿瘤治疗将进化为多模态的治疗，其中可能包括化学-光热消融治疗、化学-光热消融-放疗一体化治疗等。

三、纳米金的毒性

AuNPs在体内的滞留以及对组织细胞的影响是研究应用AuNPs时需要考虑的问题，既往研究中认为AuNPs有较好的生物相容性，一般不会引起明显的不良反应和急性毒性[75]，但最近有研究表明AuNPs并非没有毒性，AuNPs的毒性与其颗粒大小密切相关，随着粒径的减小，AuNPs会存在更广泛的组织分布、更深层的渗透、更多被细胞吞噬，并因而增加毒性反应[76]，但也有研究表明，小粒径的AuNPs可能更容易通过肾脏等器官排出体外，从而减少在组织器官中的滞留[47,77]。此外，AuNPs的毒性还可能与其形状、剂量、表面电荷及有无修饰相关[77]。如何在最大限度发挥AuNPs功能的同时，尽可能降低其毒副作用，将是未来研究的热点。

四、展望

人类在对疾病进行深层次认知和彻底消除疾病的道路上任重道远，纳米医学作为一门新兴交叉边缘学科虽然起步不久，但却有巨大的发展潜力。以AuNPs为代表的纳米医学，因其独特的生物学及理化特性，必将在未来的疾病诊疗领域发挥更多、更大的作用。

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Application of gold nanoparticles in diagnosis and tr eatment of tumors

Chen Xianxian, Liu Fengyong, Fu Jinxin, Guan Yang, Wang Maoqiang.
Department of Interventional Radiology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com

Malignant tumours pose a serious threat to human health. Conventional treatments, such as surgical procedures, chemotherapy and radiotherapy, usually exist certain limitations. With the introduction of gold nanoparticles into medicine, this new technology has become a brand new research front with more and more research groups focusing on its application in diagnosis and treatment of malignant tumors. In this paper, we brief l y review the physical and chemical properties of gold nanoparticles, the progress of recent research in its applications in tumor theranostics, and as well as its toxicity.

Gold nanoparticles(AuNPs); Malignant tumour; Physicochemical property; Theranostics

2016-12-13）

（本文编辑：闫娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.011

国家自然科学基金面上项目（81671800），北京市自然科学基金面上项目（7172204）

100853 解放军总医院介入放射科

刘凤永 Email：fengyongliu@aliyun.com

陈现现, 刘凤永, 付金鑫，等. 纳米金在肿瘤诊疗中的应用[J].中华介入放射学电子杂志，2017,5（1）：39-45.