颅内血管侧支循环研究进展

游伊伦，汪洋，李双，高小平

急性缺血性卒中是神经系统的常见病，其发病率、致残率、致死率均很高[1]，已成为热门的医学和公共卫生课题。现有治疗方法中唯一经循证医学证实的，形成国内外专家共识的有效治疗方法是溶栓治疗。研究表明，溶栓治疗的溶通率为21%～93%[2]，但由于溶栓治疗的时间窗过窄，以及引起颅内出血、再灌注损伤和再闭塞等严重并发症的原因，能接受溶栓治疗者仅占所有缺血性卒中的4%。Wang[3]的研究表明，只有21%的卒中患者实际接受了溶栓治疗。此时“时间就是大脑”的共识再度为人所提起。众所周知，脑动脉闭塞后，供血中心区脑组织在1 h内坏死，而其周边的缺血半影区则3～4 h才坏死，只有在此之前提早恢复脑循环，使缺血的脑组织重新得到血供，即抢救“缺血半暗带”，才能达到最佳治疗效果。在急性缺血性卒中的病理生理学方面，侧支循环是一个关键但未知的因素。在侧支血流的诊断和治疗方面需要进一步的调查与研究。神经影像与侧支血流的相关性可以改善当前对于急性缺血性卒中的评价和管理的方法。临床相关性说明，例如侧支循环依赖或潜在的侧支循环失败，需要专用的成像方法，考虑到刺激近端血管的阻塞，对侧支循环的决定因素与梗死灶形态及相关的血流动力学参数的关注，可推动新侧支循环治疗的发展，使急性缺血性卒中范围狭小的治疗方案得到进一步补充[4]。

原有的侧支循环及其在缺血性卒中时生成大动脉的能力决定了在缺血性疾病中组织损伤的严重性。引导动脉生成的机制至今未明。健康组织中如何产生原有侧支循环的机制至今未明。有证据表明，胚胎血管构型和缺血性血管生成相关的表皮生长因子可能与原有侧支循环的形成相关。原有侧支循环越多，灌注恢复越好。这些差异在软脑膜的皮层循环中被证实存在，围术期侧支循环形成更多，梗死面积更小[5]。

总结来看，侧支循环的建立可以减少梗死区面积，增加梗死区的血流灌注，从而减轻患者的症状，改善预后，降低卒中再发风险[6-8]。

1 侧支循环的概念及形成条件

脑的侧支循环又称为“脑的代偿性循环”，是由于颅内的某支供血动脉由于各种原因引起的狭窄或者闭塞后，通过该血管的血流通过其他旁路（侧支或新血管）到达缺血区，从而保证了该缺血区的一定的血流灌注及代偿。

根据对侧支循环的建立总结出建立侧支循环的必备条件如下。

1.1 原有血管间必须有足够的吻合支 正常时有些动脉（如大脑中动脉）为网状分枝，其间有许多吻合支，容易建立侧支循环；有的动脉作树枝状分支，彼此之间很少有吻合支，因而不容易建立侧支循环。静脉系统的吻合支比较丰富，一旦阻塞后容易建立侧支循环。但较大的静脉，如下腔静脉等吻合支也较少，一般情况下不容易建立侧支循环。

1.2 血管阻塞的速度较缓慢 如血管阻塞的速度发生得快（如心房颤动引起的急性脑栓塞），则侧支循环往往不能充分及时地建立。如果血管阻塞是逐渐发生的（如长期高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟等引起动脉粥样硬化），侧支循环则容易建立。

1.3 吻合支血管正常 若吻合支血管也同样有动脉粥样硬化的病变，则侧支循环也不易有效地建立。以大脑中动脉为例，侧支循环开放与否与冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、年龄、吸烟、饮酒无相关性，而与高血压病、高脂血症、同型半胱氨酸水平增高及性别有相关性，其相关性由高到低依次为同型半胱氨酸水平增高、性别、高脂血症、高血压病[9]。

2 侧支循环的影像学评估方法

2.1 一级侧支循环的评估 电子计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA），磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等可较准确观察Willis环各组成血管及颈内动脉的管径、外形、分布及走向等。DSA检查能明确显示血流方向，对前后交通动脉有无开放及代偿范围和程度等做出评估。经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）可检测主要血管的血流速、峰值、搏动指数等，在认识Willis环在脑血流动力学方面，如血流重新分配、双侧大脑半球间及前后侧支循环代偿等具有一定意义。

2.2 二级侧支循环的评估 氙-CT（Xe-CT），单光子发射计算机断层成像术（singlephoto emission computed tomography，SPECT），正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）灌注，磁共振（magnetic resonance，MR）灌注成像等都可通过观察脑血流来推测侧支状态，但不能判定侧支血流来源。动脉血流平均通过时间（mean transit time，MTT）延长可能是侧支存在的指征。其他如传统计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中血管增强亦可能提示侧支血流，MRI的液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）可有侧支表现，但都属于间接证据。

2.3 三级侧支循环的评估 动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI）能提供非侵袭性，生理状态下的脑组织微循环血供图，通过计算了解正常脑组织及病损组织的局部血流动力学状态，可以证实迟发性再灌注区与半暗带的解剖结构重叠的存在，同时也佐证了侧支代偿的意义。给予吸入CO2、注射乙酰唑胺、屏气等扩血管刺激后，用TCD检测脑血管反应性可提供血管反应性及侧支状态方面的信息。但TCD的结果及结果解读受操作者影响较大，且有颞窗限制。

虽然侧支循环血管在急性缺血性卒中被认为是与预后相关的重要因素，但是在成像方面缺乏侧支循环存在的患者也可能有良好的临床结果。在这些情况下侧支循环在基于一个时间框架内的标准成像技术下是不可见的，而并不是侧支循环不存在。运用CTA与CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）技术，在TI-CTA上显示侧支循环差的病例临床疗效一般不佳。侧支血管因为延迟对比的到来可能并不总是在标准单一时间框架CTA中可见。未来对于急性卒中的预后研究应该考虑应用较少延迟时间技术，例如TI-CTA，替代标准单一时限成像技术如标准CTA等[7]。

3 侧支循环形成的意义

脑侧支循环的建立具有代偿意义，对机体是有利的。充分而有效的侧支循环可使动脉阻塞后局部脑组织不致遭受供血不足，增加坏死区域的血流供应，维持残余脑细胞的活力，从而尽可能地保留正常脑细胞或为脑细胞再生创造条件，静脉阻塞后局部组织不致发生瘀血[10]。但侧支循环的不足也不可忽视，由于侧支循环时侧支血管的高度扩张，管壁比较薄弱，在受到机械性或炎性因素作用下，容易发生破裂出血。这些出血可以是小量的，有时却可以引起大量的致命性出血。侧支循环的动脉扩张，有时可因局部管壁薄弱而形成动脉瘤，一旦破裂，会引起蛛网膜下腔出血，甚至危及生命。

4 促进侧支循环开放的措施

目前增加侧支循环代偿能力的方法大致分为直接与间接干预措施。直接干预措施主要指颅外-颅内动脉旁路移植术（extracranialintracranial bypass surgery），现已证实脑梗死患者颅外-颅内动脉旁路移植术术后的脑血流有所改善，新近的一项回顾性研究显示，颅外-颅内动脉旁路移植术能改善神经功能，降低卒中再发的风险[11]。但此项措施是否长期有效需进一步研究，如何选择合适的患者可能是获得显著疗效的关键。间接干预措施主要有体外反搏术、短暂阻塞大动脉（transient aortic occlusion，TAO）、升高系统血压、过度换气，以及尤瑞克林、他汀类、丁苯酞等药物治疗方法。体外反搏术和升高系统血压可以提高脑灌注压，加强血栓清除能力，增加脑血流量，促进侧支循环的开放。动物实验及临床均表明，TAO也能通过增加侧支循环血流量而起到神经保护作用[12-13]。他汀类药物及尤瑞克林均可通过促进血管新生，抑制细胞凋亡、氧化应激等机制改善侧支循环[14-15]。此外，基因治疗也可能促进侧支循环的建立，例如缺氧诱导因子1α（hypoxia-induc-ible factor 1alpha，HIF-1α）的基因插入可能会诱导硬脑膜翻转颞肌贴服治疗的患者侧支循环代偿血管的快速建立，促进血管新生[16]。

不得不提到的是侧支循环级别及缺血半暗带区评估对于患者是否能接受血管内介入再通治疗有着很大的关系。全脑血管造影及磁共振参数提供有关残余血流的全面信息，帮助指导治疗急性缺血性卒中。介入治疗术前及术后应分别行头颅磁共振弥散及灌注成像评估梗死受损指数，造影评估侧支循环级别及梗死区进展[17]。

在缺血性疾病中，组织损伤的严重性与侧支循环开放的程度（数量和直径）及遗传因素有重要关系。研究表明，与第七号染色体上的C57Bl/6J（B6，程度较高）及BALB/cByJ（Bc，程度较低）相关。6种同类系的Candq1的组成部分从B6基因渗入成Bc成为表型，基因缺失和硅分析更进一步描绘了候选基因。显著精细化Candq1（是与侧支循环的生长相关的决定因素1；Dce1），证明遗传在组织损伤中是潜在差异的主要因素，并生成一组同类品系与侧支循环广泛的等位基因变异存在剂量依赖的相关性调查的侧支循环使用[18]。

综上所述，侧支循环对缺血性卒中的发生、发展、治疗和预后有重要影响。初级侧支代偿为先天生成，目前尚无有效干预措施。如何有效开放二级侧支循环和促进三级侧支代偿已成为临床治疗的重要研究方向。恰当地评估脑侧支循环水平有助于制订个体化治疗方案。影响侧支循环建立的诸多因素尚需进行深入研究，促进血管再生和侧支建立的治疗手段已经成为治疗缺血性卒中的新靶点。

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