肠道菌群与高血压

许杰，王伊龙，王拥军

肠道菌群是人体的第二基因组，其总基因组大小是人类基因组的100倍，其与人体基因组一起，通过与外界环境的交互作用，影响着人体的生理代谢[1]。近期研究表明，肠道菌群及其产物在肥胖、糖尿病、血脂代谢异常、高血压等卒中相关危险因素的发病过程中发挥重要的作用[2]。高血压是卒中最重要的危险因素[3]，故本文将对肠道菌群与高血压的相关性研究进展作一综述。

1 肠道菌群组成与高血压的关系

正常成年人肠道内的微生物数量超过1014，种类有1000多种。肠道菌群的组成主要包括四大类：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门。厚壁菌门和拟杆菌门占据了整个肠道菌群的80%～90%，厚壁菌门和拟杆菌门的比值（Firmicutes/Bacteroidetes ratio，F/B）是反映肠菌紊乱的重要参数。另外，肠道菌群的丰度、多样性和均匀度也是反映肠菌组成的重要指标。Mell等[4]的研究显示：盐敏感大鼠和盐抵抗大鼠其肠道菌群组成不同，盐敏感大鼠其肠道的拟杆菌及韦荣球菌的数量较盐抵抗大鼠明显增多。Yang等[5]的研究发现，无论是在动物模型，还是人体水平，高血压组的肠道菌群丰度明显下降；在动物模型中他们进一步发现，自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）的F/B比值是正常血压Wistar Kyoto（WKY）大鼠的5倍，并且SHRs大鼠的放线菌和双歧杆菌数量较WKY大鼠明显减少；更为重要的发现是产丁酸盐的肠菌（粪球菌属和假丁酸弧菌属）在WKY大鼠肠道内积累的更多，而产乳酸的肠菌（链球菌属和乳杆菌）在SHR大鼠中更为常见。另外，在药物干预（血管紧张素Ⅱ）高血压大鼠模型中发现其肠道菌群的丰度降低，F/B比值升高，产乙酸盐和丁酸盐的肠菌较少；但在给予外源米诺环素之后，产乙酸盐和丁酸盐的肠菌便有所增加。另外，在呼吸暂停综合征合并高血压的大鼠模型中发现其产乳酸的菌属增多，而能将乳酸转换成丁酸盐的真杆菌数量却成倍减少[6]。

2 肠道菌群产物与高血压的关系

肠道菌群代谢产物被认为是参与调节机体生命活动与代谢的重要物质。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是肠道菌群的主要代谢产物，SCFAs是作为信号分子参与代谢、免疫和感染。SCFAs主要包括甲、乙、丙、丁、戊酸（formic acid，acetic acid，propionic acid，butyric acid，and valeric acid），其中乙、丙、丁酸占据了总量的95%[7]。近期研究显示，SCFAs在高血压的发病过程中发挥了重要作用[8]。Holmes等[9]在亚洲黄种人群和欧洲白种人群中发现SCFAs和血压水平具有显著的相关性。SCFAs可以通过调节血管舒张而降低血压，其血管舒张作用并不依赖于内皮[10]。静脉注射丙酸酯可引起血压迅速下降，并在几分钟后恢复，由于作用非常迅速，所以认为这个作用可能是通过血管扩张来实现的[11]。肠道菌群的另一个产物氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）也是目前的研究热点[12]。肠道菌群代谢胆碱和磷脂酰胆碱时生成三甲胺，三甲胺吸收入血后经肝催化氧化生成TMAO。近期研究发现，TMAO可以促进动脉粥样硬化斑块的形成[13]，并增加血小板聚集性，增加血栓风险[14]，并且具有一定程度的升高血压的作用[15]。

3 肠道菌群调控血压的可能信号通路

肠道菌群调控血压的信号通路目前并不清楚。SCFAs受体Olfr78和Gpr41可能是该通路中重要的成员[11]。Olfr78和Gpr41是被SCFAs激活的7层跨膜G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。Olfr78在2013年被发现是SCFAs的受体，其只能被乙酸和丙酸激活，半最大效应浓度处在较低的毫摩尔水平。Olfr78受体被发现在很多组织的血管阻力床及肾传入动脉上表达，因为肾传入动脉和阻力血管床是经典的血压调控器，故猜测Olfr78在血压调控方面可能会发挥作用[16]。已有研究发现，Olfr78受体参与了SCFAs介导的肾素的分泌，Olfr78敲除后的小鼠其血浆肾素水平和基线血压水平都较低[17]。

Gpr41在2003年之前一直被认为是孤儿受体，直到被发现是SCFAs的受体[18-19]。Gpr41受体主要在大血管的平滑肌细胞和肾脏表达。研究发现，在给予Gpr41敲除小鼠口服外源SCFAs（丙酸）后，并未见血压有下降，故推测Gpr41可能介导了SCFA导致的降压作用[20]。目前认为Olfr78的主要作用是升高血压，而Gpr41主要是降低血压。SCFAs对于血压的调控作用正是通过Olfr78和Gpr41这对血压缓冲系统来实现。血浆SCFAs在0.1～0.9 mmol时主要激活Gpr41起到降压的作用，但超过0.9 mmol时便会激活Olfr78受体，去拮抗Gpr41的作用，从而不至于让机体血压过低[8]。Pluznick等[17]的研究发现，给小鼠注射外源丙酸酯（0.1 mmol），可以导致大幅度（20 mmHg）快速（1～2 min）的血压降低，并在5 min内血压恢复至注射前水平；其进一步的研究发现，在Olfr78-/-敲除小鼠在给予外源丙酸酯后，相比较于野生型小鼠，其血压下降的幅度更大[（11.9±1.6）mmHgvs（5.5±0.5）mmHg，P＜0.000 013）]；用同样的方法去验证Gpr41受体在血压调控中的作用，他们发现在给予小鼠注射外源丙酸酯（10 mmol，最大生理剂量）后，Gpr41+/-野生型小鼠呈现轻度的血压降低[（2.9±1.6）mmHg]，而Gpr41-/-敲除小鼠呈现中等程度的血压升高[（4.5±2.4）mmHg]。上述的研究结果提示：给予外源SCFA之后，Olfr78-/-敲除小鼠由于SCFA只与Gpr41受体结合发挥降压作用，而没有Olfr78对其的拮抗，故其血压会大幅度的降低；而在Gpr41-/-敲除小鼠中，SCFA由于只与Olfr78受体结合，而无法与Gpr41结合，故最终效应表现为血压中等程度的升高。

4 高纤维膳食在降压治疗中的作用

高纤维膳食对于血压的作用近几十年来一直在被探索。Streppel等[21]对1966-2003年所发表的24篇关于纤维饮食降压的临床试验进行系统综述后发现，平均每天11.5 g的纤维辅食可以将收缩压降低1.13 mmHg（95%可信区间为-2.49～0.23），舒张压降低1.26 mmHg（95%可信区间为-2.04～-0.48）；并且血压降低程度在年龄＞40岁的人群和高血压患者中更加显著。近期Evans等[22]再次对纤维饮食降压的临床试验进行了系统综述，该研究纳入了1990-2013年所发表的18个临床试验，他们发现在12种纤维饮食中，富含β-葡聚糖的纤维饮食降压效果最好，可以将收缩压降低2.9 mmHg（0.9～4.9 mmHg），舒张压降低1.5 mmHg（0.2～2.7 mmHg）。从上述研究中，笔者发现纤维膳食对于血压的降低幅度较小，可能只能作为一种辅助治疗方式。近期Marques等[23]对高纤维饮食对于心血管疾病的预防机制进行了探讨，他们在小鼠DOCA模型中发现，给予高纤维膳食或者外源SCFA乙酸酯后，显著降低了收缩压和舒张压的水平。高纤维饮食可以将收缩压从基线的（116±19） mmHg降低至（91±5） mmHg，舒张压从基线的（75±5）mmHg降低至（58±5）mmHg；乙酸酯可以将收缩压从基线的（116±19）mmHg降低至（85±9）mmHg，舒张压从基线的（75±5）mmHg降低至（54±5） mmHg。其结论指出，高纤维膳食可以通过增加拟杆菌的水平以及产乙酸酯的肠菌数量进而改变肠道菌群组成，通过肠道菌群产物乙酸酯来发挥降压作用。

综上所述，越来越多的证据表明，肠道菌群和高血压之间存在着直接或间接的相关性，尽管目前并无法去明确二者之间的因果关系，究竟是肠道菌群导致了高血压还是高血压导致了肠道菌群的改变。另外，肠道菌群调节血压水平的信号机制也仍然是一个未解开的问题，目前仅知的肠道菌群-SCFAs通路也需要进一步的探索。纤维膳食、益生菌或是粪菌移植在高血压患者中是否有效仍然需临床研究加以验证。以肠道菌群为靶点的降压治疗是一个非常有前景的治疗模式，但仍然需要大量的基础研究以及临床研究去加以探索和验证。

1 Lynch SV，Pedersen O.The human intestinal microbiome in health and disease[J].N Engl J Med，2016，375：2369-2379.

2 Fändriks L.Roles of the gut in the metabolic syndrome：an overview[J].J Intern Med，2016 Dec 19.doi：10.1111/joim.12584.[Epub ahead of print]

3 O'Donnell MJ，Xavier D，Liu L，et al.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study)：a case-control study[J].Lancet，2010，376：112-123.

4 Mell B，Jala VR，Mathew AV，et al.Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat[J].Physiol Genomics，2015，47：187-197.

5 Yang T，Santisteban MM，Rodriguez V，et al.Gut dysbiosis is linked to hypertension[J].Hypertension，2015，65：1331-1340.

6 Durgan DJ，Ganesh BP，Cope JL，et al.Role of the gut microbiome in obstructive sleep apnea-induced hypertension[J].Hypertension，2016，67：469-474.

7 Chambers ES，Morrison DJ，Frost G.Control of appetite and energy intake by SCFA：what are the potential underlying mechanisms?[J].Proc Nutr Soc，2015，74：328-336.

8 Miyamoto J，Kasubuchi M，Nakajima A，et al.The role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2016，25：379-383.

9 Holmes E，Loo RL，Stamler J，et al.Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure[J].Nature，2008，453：396-400.

10 Nutting CW，Islam S，Daugirdas JT.Vasorelaxant effects of short chain fatty acid salts in rat caudal artery[J].Am J Physiol，1991，261：H561-567.

11 Pluznick J.A novel SCFA receptor，the microbiota，and blood pressure regulation[J].Gut microbes，2014，5：202-207.

12 Tilg H.A gut feeling about thrombosis[J].N Engl J Med，2016，374：2494-2496.

13 Wang Z，Klipfell E，Bennett BJ，et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature，2011，472：57-63.

14 Zhu W，Gregory JC，Org E，et al.Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk[J].Cell，2016，165：111-124.

15 Koeth RA，Wang Z，Levison BS，et al.Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atherosclerosis[J].Nat Med，2013，19：576-585.

16 Natarajan N，Pluznick JL.Olfaction in the kidney：'smelling' gut microbial metabolites[J].Exp Physiol，2016，101：478-481.

17 Pluznick JL，Protzko RJ，Gevorgyan H，et al.Olfactory receptor responding to gut microbiotaderived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110：4410-4415.

18 Brown AJ，Goldsworthy SM，Barnes AA，et al.The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids[J].J Biol Chem，2003，278：11 312-11 319.

19 Le Poul E，Loison C，Struyf S，et al.Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation[J].J Biol Chem，2003，278：25 481-25 489.

20 Tazoe H，Otomo Y，Karaki S，et al.Expression of short-chain fatty acid receptor GPR41 in the human colon[J].Biomed Res，2009，30：149-156.

21 Streppel MT，Arends LR，van't Veer P，et al.Dietary fiber and blood pressure：a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J].Arch Intern Med，2005，165：150-156.

22 Evans CE，Greenwood DC，Threapleton DE，et al.Effects of dietary fibre type on blood pressure：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of healthy individuals[J].J Hypertens，2015，33：897-911.

23 Marques FZ，Nelson EM，Chu PY，et al.High fibre diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in DOCA-Salt hypertensive mice[J].Circulation，2016 Dec 7.pii：CIRCULATIONAHA.116.024545.[Epub ahead of print]