动脉僵硬度与卒中的关联研究进展

蒋雪丽，张宇清

根据2014年中国心血管病报告：中国心脑血管病患病率处于持续上升阶段，估计目前全国有心血管病患者2.9亿，其中卒中患者至少700万；脑血管病住院总费用逐年上升，自2004年以来，其年均增长速度分别为19.86%和25.37%[1]。心脑血管疾病居我国居民死亡原因首位，其中卒中为第一位的死亡原因。可以看出，卒中给社会、家庭和个人带来了严重危害。虽然目前卒中的诊断和治疗水平已有了很大进步，但卒中的现状仍很不乐观。众多研究已证实血管病变是卒中最本质的基础病理学变化，早期发现和干预血管病变有望能大大降低卒中的发病率和改善预后。动脉僵硬度反映了早期血管壁结构和功能的变化，检测动脉僵硬度有助于早发现和早干预血管病变。本文旨在探讨动脉僵硬度及其与卒中的关联研究进展和相应干预措施。

1 动脉僵硬度的意义及其测量指标

近端弹性动脉的结构和功能随着年龄的增加而改变，包括内皮功能障碍，内膜增厚，内径增大，中膜弹性蛋白断裂、损耗，胶原蛋白沉积，僵硬度增加等[2]。各种传统心血管疾病危险因素如高血压、性别、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟以及潜在的危险因素如感染性炎症、氧化应激、低出生体重等可通过影响动脉结构和功能增加心血管疾病风险。动脉僵硬度尤其是主动脉僵硬度能够真正反映动脉壁的损害，它是各种已知和未知心血管危险因素随年龄增长对动脉壁长期损害的综合反映[3-5]。众多研究表明，动脉僵硬度在一般人群和患者中都有独立于传统危险因素预测心血管疾病的临床应用价值[6-8]，可分为区域性、局部和系统性动脉僵硬度，也可根据脉搏波分析估算动脉僵硬度[9]。

区域性动脉僵硬度反映某一动脉节段的弹性，脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）是动脉僵硬度最简单、无创、有效和可重复的测量指标。通常使用的是主动脉PWV（aortic pulse wave velocity，aPWV），即颈-股动脉PWV（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV），被称为测量动脉僵硬度的“金标准”[9]。远端动脉的弹性较小，胸腹主动脉的弹性对整个动脉系统的弹性贡献最大，研究表明，aPWV在各类人群中都有预测不良结局的价值，远端动脉的PWV则临床意义不大。近来臂-踝PWV（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）的使用越来越广泛，其与cfPWV显著相关，临床应用价值相似，而且baPWV测量较cfPWV方便[10]。虽然baPWV反映了一部分外周动脉的弹性，但其主要由中心弹性动脉的僵硬度决定。

局部动脉僵硬度常选用表浅颈总动脉、股总动脉、肱动脉、桡动脉和深部主动脉。通常采用回声跟踪技术，深部主动脉使用磁共振成像技术。测量指标有扩张系数、弹性模量等，主要适用于病理生理、药理和治疗学的机制分析，而不用于流行病学研究中，因为其技术要求高，且费时。

系统性动脉僵硬度由于其测量是采用间接方法进行理论推导，以及相应的技术和实用性限制，它的临床应用受到很大制约。

根据脉搏波分析得到的指标有中心动脉血压、脉压和增强指数等。这些指标可以提供反射波的信息，但仅间接反映动脉僵硬度，应该和aPWV联合使用。以下详述动脉僵硬度和卒中各亚型的关联研究进展。

2 动脉僵硬度与卒中的关联

缺血性卒中占卒中的75%～80%，根据TOAST分类将缺血性卒中分为大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉阻塞（腔隙性梗死），其他有明确病因和其他无明确病因5种类型[11]。其中，小动脉阻塞在临床实践中最常见。多项研究已表明，在高血压、糖尿病、终末期肾病人群，老年人群和一般人群中aPWV都有独立预测心脑血管事件的作用[12-16]。

脑循环高流低阻的特点使脑部小动脉处于高压力、高血流波动状态，而且脑部动脉的波反射较弱，因此血压和血流的波动易于延续到脑微血管系统中。正常情况下，脑血管能够适应这种生理特性，但随着主动脉僵硬度增加，中心动脉收缩压、脉压升高，脑动脉受到高脉动性环向应力和纵向剪切力，超过脑循环的调节功能，脑小动脉受到损害。van Sloten等[17]入选了64项符合标准的横断面研究和纵向研究进行的系统综述支持动脉僵硬度能促进脑小血管病（包括白质高信号、脑微出血和腔隙性梗死）发生这一假说。在校正年龄和血压等因素后，动脉僵硬度指标（cfPWV、baPWV、局部颈动脉僵硬度）每升高一个标准差，白质高信号的发生危险性增加1.30倍，95%可信区间（1.16，1.46），脑微出血增加1.32倍（1.13，1.53），腔隙性梗死增加1.29倍（1.13，1.46）。Tuttolomondo等[18]的一项107∶102例病例-对照研究在匹配两组年龄、性别、心血管危险因素和以往心血管病发病率后，发现急性缺血性卒中患者cfPWV和无病对照组相比，前者的cfPWV[（11.8±3.3）m/svs（10.02±2.29）m/s]及增强指数[（103±3.5）vs（99±4.6）]更高，其中腔隙性梗死亚型的cfPWV[（12.04±1.54）m/s]和增强指数（112±5.5）最高。

主动脉僵硬度是老年人群血管性认知功能损害和脑血管疾病的重要危险因素[19]。更进一步，Pase等[20]的一项包含3207例研究对象的横断面研究在校正年龄、性别、教育水平等因素后，进行回归分析发现青-中年人群升高的动脉僵硬度与大脑的认知功能下降（-0.08±0.03，P＜0.01）、脑血管亚临床损害即侧室体积增大（0.09±0.03，P＜0.01）和白质高信号（0.09±0.03，P＜0.001）相关。并以年龄分层发现在青年人群（30～45岁）动脉僵硬度和侧室体积增大相关，在中年人群（45～65岁）动脉僵硬度和白质损伤、认知功能损害有关。说明动脉僵硬度升高可能对脑认知功能和微血管产生慢性累积性损害，而且早期的血管病变是认知功能降低的致病因素，因此针对动脉僵硬度的早期干预可能减少老年人认知损害和血管病变发生。目前仍需要进一步的前瞻性研究探索动脉僵硬度升高，脑小血管疾病和认知功能下降发生的时间顺序。另外，影像学发现的脑微血管病患者发生临床卒中的风险增加，间接说明动脉僵硬度升高增加临床卒中的发病风险。

脑动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要病因之一。已知动脉僵硬度升高能引起血管壁损伤和动脉粥样硬化[21]。研究表明，PWV和脑动脉粥样硬化的指标如颈动脉斑块、颈动脉内中膜厚度、脑动脉钙化相关[22-25]。有研究进一步发现在急性缺血性卒中患者中baPWV和脑动脉粥样硬化尤其是颅内脑动脉粥样硬化的发生及病变动脉数量相关[26]。动脉粥样硬化的主要病变部位在血管内膜，动脉僵硬度升高的病变部位主要是血管中膜，现有研究已表明两者相互影响，可能互为因果，但具体机制尚有待进一步临床和基础研究探索和证实。由于心源性栓塞和其他病因所致缺血性卒中类型的基础病变复杂多样，它们与动脉僵硬度的关联尚缺乏相关研究证实。

动脉僵硬度和脑出血的关联动脉僵硬度升高是临床脑出血患者的独立危险因素，积极控制动脉僵硬度可以降低高危患者的脑出血发病率和改善脑出血患者的预后[27]。出血性卒中通常发生在基底节、丘脑、脑干（主要是脑桥）、小脑和脑叶，主要由高血压和脑淀粉样血管病变引起，其中高血压是脑出血最重要的危险因素。在临床实践中脑深部出血的发病率远高于叶部出血。高血压主要与脑深部发生的脑出血相关，而与脑叶出血的发生关联性不强，脑叶出血很多情况下是由于脑血管淀粉样变性。高血压是动脉僵硬度最重要的影响因素，通过促进动脉弹性下降，使脑相应动脉在血压突然升高时更易发生断裂。Acampa等[28]进行的一项研究发现脑深部（壳核和丘脑）出血患者和脑叶出血患者相比，前者的动脉僵硬度指数显著性升高，推测这两种类型出血可能有不同的发病机制，动脉僵硬度升高是脑深部出血的致病因素。另一项研究表明，动脉僵硬度是脑深部微出血的独立危险因素，而与叶部微出血的关联无显著差异[29]，进一步说明动脉僵硬度升高可能是深部脑出血的主要病理生理学机制。

综上，动脉僵硬度是卒中的独立预测因子，可以预测人群卒中的发病风险。随着一般人群中动脉僵硬度正常参考值的确定和广泛适用，动脉僵硬度将成为临床常规检查项目，其不仅可以用来检测早期血管病变，也可以用来常规评估心脑血管疾病风险和判断患者的预后，并且可以作为选择治疗策略和判断疗效的依据。

3 动脉僵硬度的干预措施

动脉僵硬度和疾病的密切关联使得对动脉僵硬度的一系列干预措施的研究变得尤为重要。干预措施包括药物干预和非药物干预。利尿剂、硝酸酯类和肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）拮抗剂被研究得最多。虽然这些药物显示部分疗效，但仍没能解决问题。目前尚缺乏以血管结构异常和信号改变为直接靶点的有效治疗手段。利尿剂联合钙拮抗剂是一线治疗措施，而β受体阻滞剂的有效性较弱，因为后者导致心率降低、脉压增大、中心动脉压升高。硝酸酯类虽然不能明显改善近端主动脉的僵硬度，但是可以更加选择性地降低脉压。然而，长期服用易耐药的特点使其远期疗效受限。心房钠尿肽、脑钠尿肽及磷酸酯酶-5抑制剂改善血管弹性的作用也得到初步证明。RAAS系统在血压的短期和长期调控以及血管的适应性反应中起了主要作用，其拮抗剂的疗效有待临床干预研究证实。他汀类降脂药改善远端肌性动脉顺应性的作用大于近端弹性动脉，其作用一部分归因于降低循环胆固醇水平，但其对非高脂血症人群也有改善动脉弹性的功能。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）-γ受体的配体能增加胰岛素抵抗或糖尿病患者的动脉弹性。晚期糖基化终产物交联抑制剂以血管结构改变为靶点降低PWV和脉压。非药物干预包括有氧运动、持续正压通气、饮食和营养干预等，其中生活方式改变是所有干预措施中首要的和最有效的方法。

目前仍有待进一步的研究去探索药物干预措施的有效性和安全性，并需要严格设计的干预实验校正组间血压降低程度的差异后判断干预措施降低动脉僵硬度的疗效以及与患者卒中等事件发生和结局的关系。不同疾病类型患者动脉僵硬度升高的机制可能不同，相应干预药物的疗效也不尽相同，选择性内皮素A受体拮抗剂、螺内酯和降血清磷酸药可以降低慢性肾脏疾病患者的动脉僵硬度，而对其他类型患者的疗效则尚不明确。因此，未来需要针对卒中患者进行深入的试验性研究。

4 展望

相信动脉僵硬度机制的研究进展，更多更有效的治疗靶点的出现，动脉僵硬度和卒中关联的深入研究和认识，能够使卒中的发病率大大降低，预后会大大改善！

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