恶性肿瘤化疗致中性粒细胞缺乏症治疗方案分析及疗效分析

刘允刚 邓玲慧 朱麒 王月 陆文斌 金建华

随着肿瘤研究的发展，新的治疗药物（如分子靶向药物和免疫治疗药物）不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的主要手段之一。中性粒细胞减少是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性不良反应，其减少程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关［1］。中性粒粒细胞缺乏症患者有高度感染风险，需要紧急处理［2-4］。中性粒细胞缺乏症是指外周血中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）＜0.5×109/L，或预期在 48 h后 ANC＜0.5×109/L。发热性中性粒细胞缺乏症（febrile neutropenia，FN）被定义为口腔温度＞38.3℃（腋温 ＞38.1℃），或2 h内连续2次测量口腔温度＞38.0℃（腋温＞37.8℃）；且 ANC＜0.5×109/L，或预计会 ＜0.5×109/L［5］。患者出现 FN后可能导致化疗剂量减低、化疗时间延迟或被迫更改化疗方案，从而影响临床疗效，甚至出现严重感染并发症而导致死亡。现对江苏大学附属武进医院肿瘤内科收治的25例恶性肿瘤化疗后出现中性粒细胞缺乏症患者的临床资料进行回顾性分析研究，探讨中性粒细胞缺乏症的有效治疗方案以及并发感染的预防与治疗并报告如下。

资料与方法

一、一般资料

以江苏大学附属武进医院肿瘤内科2015年12月31日至2017年9月30日收治的25例恶性肿瘤化疗后出现中性粒细胞缺乏症的患者为研究对象进行回顾性病例分析，其中男性15例，女性10例；年龄39～72岁［（58.64±10.57）岁］。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）恶性肿瘤均经病理学证实。（3）化疗前常规行血常规、肝肾功能、心电图等检查，排除化疗禁忌。（4）化疗后 ANC＜0.5×109/L。排除标准：（1）化疗前中性粒细胞数不在正常范围内。（2）因化疗不良反应未完成化疗者。

原患恶性肿瘤：胃癌7例，肺癌5例，结直肠癌2例，食管癌4例，卵巢癌4例，恶性淋巴瘤2例，乳腺癌1例。化疗用药主要包括紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类、伊立替康、培美曲塞、表柔比星、长春瑞滨、依托泊苷、环磷酰胺等，且所有患者均接受联合用药化疗。

二、研究方法

由研究者对25例患者的病历资料，包括临床症状、实验室及影像学检查策略、合并细菌感染情况、治疗方案（升白细胞治疗、抗生素应用）以及疗效转归，进行分类统计。

三、统计学分析

采用Excel收集资料并整理。采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学处理分析，计数资料以率表示。

结 果

一、常见临床表现

25例恶性肿瘤化疗后出现中性粒细胞缺乏症的患者中，ANC最低值为0.02×109/L。ANC最低值出现在化疗后2～8 d，其中2例（8.0%）ANC出现在化疗后第2天，5例（20.0%）在第3天，4例（16.0%）在第 4天，6例（24.0%）在第 5天，5例（20.0%）在第 6天，2例（8.0%）在第 7天，1例（4.0%）在第8天。主要临床表现为发热、乏力、腹泻和咳嗽咳痰。25例患者中，伴有发热16例（64.0%），体温波动范围为37.8～40.0℃，其中FN 10例；17（68.0%）例患者出现不同程度的乏力症状；有4（16.0%）例患者出现腹泻；2（8.0%）例患者有咳嗽咳痰症状。

二、实验室、影像学检查策略及结果

常规检查项目包括血尿粪常规、肝功能、肾功能、电解质、C-反应蛋白及降钙素原等。对于FN患者进行血培养＋药敏检测（尽量采集外周血与导管血的双套血标本），对可疑感染部位的标本也做细菌培养。对于伴有咳嗽、咳痰的发热性中性粒细胞缺乏症患者，给予行痰培养，并行全胸部X线片或胸部CT检查。对于伴有腹泻的患者予行大便培养。

2例伴有咳嗽、咳痰的患者痰培养检出肺炎克雷伯菌1例。10例FN患者血培养检出金黄色葡萄球菌、华纳葡萄球菌各1例。4例腹泻患者的大便培养结果均为阴性。痰培养送检率为8%（2/25），阳性率为4%（1/25）。血培养送检率为40%（10/25），阳性率为8%（2/25）。

三、治疗方案

1.消毒隔离：所有患者一经确诊为中性粒细胞缺乏症，均立即采取了严格消毒隔离措施。FN患者则立即入住单人无菌病房并进行严格消毒隔离处理。

2.集落细胞刺激因子升白细胞治疗：所有患者均被给予了皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF），使用剂量为 2～5μg/kg，1次/d，治疗过程中每隔2 d或3 d复查血常规，当中性粒细胞数回升至1.5×109/L或白细胞计数＞10×109/L时停药。

3.抗生素治疗：共有17例患者接受了预防性抗感染治疗，其中6（24.0%）例接受了二联抗生素治疗。抗生素药物主要有头孢类、喹诺酮类抗生素。对于伴有发热的患者，用广谱抗生素（如，哌拉西林钠他唑巴坦钠、亚胺培南等）进行了经验性治疗；有明确病原菌者，根据药敏结果及时调整抗生素。一旦发现真菌感染征象，立即予抗真菌治疗。

4.其他对症治疗：其他对症支持治疗包括：加强营养支持；维持水电解质平衡；增强机体免疫力；对于合并血小板低的患者，予升血小板或输血小板治疗；低白蛋白患者静脉补充白蛋白；贫血患者则根据其贫血的严重程度，通过静脉输注红细胞悬液予以纠正。

四、疗效与转归

经过积极治疗，21（84.0%）例患者在应用rhGCSF 3～8 d后，中性粒细胞数回升至正常水平并出院；3（12.0%）例患者在应用 G-CSF 8～12 d后，中性粒细胞数升至正常水平。1例患者在应用rhGCSF 4 d后出现感染性休克自动出院，电话随访出院当日死亡。

12（75.0%）例伴有发热的中性粒细胞缺乏症患者在治疗2～5 d后体温降至正常范围；12例（70.6%）患者乏力症状缓解；出现腹泻的4例患者有3例（75.0%）治愈，1例（25.0%）好转。

共有3例（12.0%）患者死亡：1例发生感染性休克自动出院后当日死亡，另外2例死因分别为急性心肌梗死和心包填塞，拒绝进一步治疗后出院，均在出院次日死亡。

讨 论

化疗是当前恶性肿瘤最主要的治疗手段之一，中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件［6］。化疗药物能够抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后不能得到及时更新，导致循环中的中性粒细胞数减少。一般来说，在应用细胞周期特异性化疗药物，7～14 d中性粒细胞数出现低谷，14～21 d恢复正常；应用细胞周期非特异性药物，10～14d可引起中性粒细胞减少症，21～24 d中性粒细胞数可恢复［7］。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少并持续6～8 d，发生FN并发症时更为严重，约20%～30%的患者需住院治疗［5］。本研究共纳入的25例中性粒细胞缺乏症患者的中性粒细胞数最低值出现在化疗后第2～8 d，考虑与患者年龄、合并症、既往化疗疗程数等因素有关。

G-CSF是一种由单核巨噬细胞产生的细胞因子，可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟［8］。G-CSF通过多种机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞［9］。目前该药在临床上广泛使用。治疗性使用G-CSF的指征包括：（1）脓毒症。（2）年龄 ＞65岁。（3）ANC＜1.0×109/L。（4）中性粒细胞减少持续时间预计＞10 d。（5）感染性肺炎或其他感染。（6）住院期间发热。（7）侵袭性真菌感染。（8）既往发生过 FN［10］。G-CSF应持续用药，直至ANC从最低点恢复至正常或接近正常水平（ANC回升至2.0×109/L以上）。研究表明，G-CSF治疗中性粒细胞缺乏症见效快，不良反应轻微（主要不良反应为可耐受的骨痛）［11-12］。本研究中，21例（84.0%）患者ANC可在应用G-CSF 3～7 d后回升至正常水平，3例（12.0%）患者在应用G-CSF 8～12 d后ANC升至正常。

恶性肿瘤患者化疗后发生中性粒细胞缺乏症的临床表现往往无特异性。如果患者没有发热，除自感乏力外，一般没有明显的症状和体征。发热是第一，也可能是唯一的体征。本研究结果显示，25例患者中，伴有发热16例（64.0%），其中FN 10例。

中性粒细胞缺乏患者发热常提示感染的发生，常见的感染部位有呼吸道、胃肠道、皮肤黏膜等，其中以呼吸道感染最常见。中性粒细胞缺乏患者发热，尤其是高热，应该首先考虑细菌感染，其次才考虑粒细胞刺激因子、药物、输血等非感染性因素所致发热［13］。有研究报道，当中性粒细胞缺乏持续时间＞21 d时，感染的发生率明显增高［14］。在FN患者中，感染或隐性感染的发生率＞60%，血细菌培养阳性率约30%。培养出来的革兰阳性菌主要包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等，革兰阴性菌主要有克雷伯氏菌、大肠杆菌、肠杆菌、假单胞菌等［15］。一旦FN患者发生感染，病情进展迅速，可能出现脓毒血症等危急合并症。本研究中，痰培养阳性率为4%（1/25），血培养阳性率为8%（2/25）。25例患者中，1例（4.0%）患者发生了感染性休克，考虑与患者年龄、肿瘤病期较晚、接受多程化疗、机体抵抗力较低等因素有关

临床治疗上，在使用抗生素来预防由中性粒细胞减少症引起的感染或感染导致的并发症这个问题上，一直存在争议。抗生素用于预防化疗引起的FN较为普遍，但这一方法在有效预防FN的同时，也导致耐药现象的发生。如果出现严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续＞7 d，则可使用抗生素进行预防。抗生素最佳的起始给药时间和给药持续时间尚无定论。目前推荐当ANC＜0.5×109/L开始应用，直至ANC＞0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复证据时停药［7］。对已发生FN的患者，应首先进行国际癌症支持治疗学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）风险评估，MASCC风险评估系统考虑了FN患者的症状、年龄、实体瘤情况、低血压、慢性阻塞性肺疾病、真菌感染等情况。MASCC评分≥21分为低风险患者，MASCC评分＜21分被认为合并感染风险较高。完成MASCC评估后，应立即经验性使用抗菌药物，初始抗菌药物的治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率［16］。在初始经验性抗菌药物治疗48 h后，应重新评估危险分层，确诊病原菌，综合患者对初始治疗的反应，以决定后续如何调整抗菌药物［5］。本研究中，17例（68.0%）患者接受了抗生素预防感染，共有6例（24.0%）接受了二联抗生素治疗。

综上所述，由于中性粒细胞缺乏症，尤其是FN发生后，恶性肿瘤化疗患者的感染率增高、死亡风险增大，抗生素治疗虽能控制感染但同时也增加了耐药的可能，因此预防FN的发生尤为重要。另外，要充分认识FN的疾病风险与诊断，及时足量应用G-CSF进行治疗，并根据综合评估，尽快采用经验性抗菌药物治疗，待明确病原菌后再迅速调整抗菌药物，从而降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。

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