从古典文献看中医痰与肿瘤干细胞“干性”的关系

叶敏++施俊

[摘要] 中医痰具有易聚、易行、易变、黏滞的特性，肿瘤干细胞具有自我更新、无限增殖、高致瘤性、强耐药性及多向分化的“干性”特点。本文通过取象比类，依据中医古典文献，总结中医痰与肿瘤干细胞“干性”的关系，对肿瘤干细胞特性提出新的中医认识。

[关键词] 古典文献；痰；肿瘤干细胞

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（a）-0080-04

Relationship between phlegm in traditional Chinese medicine and "stemness" of cancer stem cells seen from classical literatures

YE Min SHI Jun▲

Department of Traditional Chinese Medicine， Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200003， China

[Abstract] Phlegm in traditional Chinese medicine has the characteristics of easy to gather， easy to smooth， easy to change and viscous. Cancer stem cells have the "stemness" features of self-renewal， unlimited proliferation， highly tumorigenic， strong antibiotic resistance and multi-differentiation. This paper summarizes the relationship between phlegm in traditional Chinese medicine and "stemness" of cancer stem cells based on classical literatures through analogism， and proposes new understanding of traditional Chinese medicine for the characteristics of cancer stem cells.

[Key words] Classical literatures； Phlegm； Cancer stem cells

越来越多的证据支持肿瘤干细胞假说，即肿瘤是一种干细胞疾病[1]。肿瘤干细胞假说最先是由Mackillop等[2]于1983年提出的，他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分具有类似干细胞特殊功能的细胞。1997年Bonnet等[3]分离出人急性粒细胞白血病中的肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs），此后，在多种实体瘤[4-9]中也已经分离得到了CSC，证实了CSC假说。2006年美国癌症研究学会将肿瘤干细胞系定义为：肿瘤内具有自我更新能力和形成异质性的极小部分细胞亚群。这类细胞亚群具有自我更新、无限增殖[10]、高致瘤性[11]、强耐药性[12]及多向分化的“干性”特点。

中医中的“痰”有其特殊的内涵，泛指一切水液代谢异常的产物，既是一种致病因素，又是一种病理产物，具有逐渐蓄积、凝结积聚、秽浊腐败、黏滞胶着、流动不测和致病怪异的特性。从临床观察与基础研究已经证实痰与肿瘤具有密切联系[13]，因此中医痰与肿瘤干细胞可能也存在某种相关性。

取类比象是中医学思维方式的主要方法之一，通过类比、象征方式把握对象世界联系的思维方法。针对肿瘤干细胞的干预已经成为治疗癌症、预防转移的新策略[14]。笔者现就从古典文献角度探讨中医痰与肿瘤干细胞“干性”的关系，以期为中医治疗干预肿瘤干细胞提供新的思路。

1 中医痰与肿瘤干细胞“干性”的关系

1.1 中医痰与肿瘤干细胞的“自我更新、无限增殖”

既往研究认为，相当一部分肿瘤干细胞起源于正常干细胞的恶性转化[15-16]，故其具有干细胞和肿瘤细胞的双重特性，也有自我更新和无限增殖（但缺乏自稳性）的特性。肿瘤干细胞不对称分裂成两个子代细胞：一个与亲代细胞表型、分子机制几乎相同的肿瘤干细胞，和另一个已分化的肿瘤细胞，以此实现“自我更新”，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并形成肿瘤、无限增殖。

中医学认为，痰的形成多与脾、肾、肺三脏功能失调有关。肿瘤患者由于其疾病的特殊性，常有脾胃虚弱，运化失司，水液代谢出现紊乱，津液停滞，则聚而生痰，明代孙文胤《丹台玉案》·卷之三·痰症有云“痰本脾胃津液，遍身上下，无处不到，其为病也，种种不一”；《景岳全书（四库本）》·卷三十一·痰饮·述古论认为“痰乃津液之变，如天之露也。故云痰遍身上下无处不到，盖即津液之在周身者”。肿瘤患者又多见肺气虚弱，肺主宣发肃降，具有通调水道的作用，若肺失宣降，水津不能通调输布，亦可停聚成痰；肿瘤患者畏寒怕冷，肾阳亏者多见，肾对体内水液所司开合之功，命门火衰，肾中阳气温煦气化失常，清津不能运化，浊液不得排泄，水湿停积，便酿为痰浊。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水津四布，五经并行。”明代王纶撰《明医杂著》云：“痰之本，水也，源于肾；痰之动，湿也，主于脾。”《景岳全书》又云：“夫痰即水也——在肾者，以水不归原，水泛为痰也；在脾者，以食饮不化，土不制水也。”古今图书集成（医部）·脏腑身形下·咽喉门·第一百八十卷有云：“肺与大肠表里之别，上通咽喉，下由大肠出入之门户也，入谷则昌，绝谷则亡，生死须臾之间，变证不一，惟肺金主气而生津液，灌溉一身，流润百骸，生生不已，循环无端。”世人总结“脾为生痰之源，肺为贮痰之器，肾为生痰之本”，循环往复，生生不息，与肿瘤干细胞“自我更新、无限增殖”的特性相类似。

1.2 中医痰与肿瘤干细胞的“高致瘤性”

现代研究表明，肿瘤干细胞相对于一般肿瘤细胞具有更高的致瘤性[17-19]。在古代文献中虽无“肿瘤”一词的明确描述，但常常散见于中医文献中的“噎膈”“瘕瘕”“积聚”“肠蕈”“乳岩”等，均相当于现代医学所认识的不同系统的恶性肿瘤。“痰”与肿瘤的关系已有二千多年历史，古代即有“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成”“自气成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊”等有关肿瘤的发生与“痰”相关的论述；明代李中梓《医宗必读》卷之七·反喟噎塞，认为噎嗝（食管癌）是“大抵气血亏损，复因悲思忧虑，则脾胃受伤，血液渐耗，郁气而生痰，痰则塞而不能，气由上而不下，妨碍道路，饮食难进，噎塞所由成也”。清代祁坤《外科大成》卷四·不分部位大毒·内痈总论中认为“瘿瘤若初起时，则根散而阴痛，已成时，则坚强而痰嗽，已溃时，则流血水，肿仍不消，痛仍不止，皆为逆候，再溃后，肿硬更增，败腐不脱，涴气恶心者，死”。《素问》论述大肠癌病机时谈到“有所结，气归之，卫气留之，津液久留，合而为肠瘤”。作为一种致病因素，“痰”具有易聚性，黏滞易阻塞成块，与肿瘤干细胞的高致瘤性相似。

1.3 中医痰与肿瘤干细胞的“强耐药性”

肿瘤耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，强耐药的产生与肿瘤干细胞的生物学特性密切相关，由于肿瘤干细胞多处于静息状态G0期[20]，不合成DNA或者进行细胞分裂，具有较强的自我损伤修复能力，CSCs所处的特殊低氧龛环境，周围有分化的肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮祖细胞、细胞外基质等，有助于逃避药物杀伤，使其接触到化疗药的概率降低[21]。另外ABC转运蛋白与P21激活激酶1（PAK1）激活Wnt/β-catenin信号通路也参与了干细胞的耐药机制[22]。强耐药性使得干细胞难以被化疗药物所杀灭，从而造成肿瘤难治难愈。肿瘤干细胞的强耐药性与痰邪起病缠绵难愈、难以速祛、顽固多变的特征相类似。因此，痰有“顽痰”“怪证”之称，痰性皆黏滞，痰证皆有黏滞不爽、缠绵难愈的特点。清代何梦瑶《医碥》卷之二·杂症有云，“究而言之，岂但窠囊之中痰不易除，即肺叶之外，膜原之间，顽痰胶结多年，如树之有萝，如屋之有游，如石之有苔，附托相安，仓卒有难于刻伐者”，“痰本吾身之津液，……积久聚多，随脾胃之气以四讫，则流溢于肠胃之外，躯壳之中。经络为之壅塞，皮肉为之麻木，甚至结为窠囊，牢不可破，其患固不一矣”。可见痰性黏腻，窠囊之痰难以速去，治疗棘手，这与肿瘤干细胞强耐药性而致肿瘤迁延难愈类似。

1.4 中医痰与肿瘤干细胞的“多向分化”

肿瘤干细胞与普通干细胞同样具有多向分化的能力，但是肿瘤干细胞会产生各种不同分化程度的肿瘤细胞，在体内生成新的肿瘤，即与普通干细胞相比，它缺乏分化成熟的能力。这种多向分化的特点与痰邪的易变性相似，清代周学海《读医随笔》卷四·证治类“言痰，其时有无痰者何也？惟探其本于津枯血滞，明其机于阳气内陷与阳气外散，辨其证于痰之有无、外感之轻重，究其变于化寒、化热，而大义赅于此矣”。元代朱震亨著《金匮钩玄》卷一·痰有云“痰热者，多挟风”。清代吕搽村《伤寒寻源》中集：“由是而推之于痰。则挟风为风痰。挟热为热痰。凡痰必有其致痰之因。审其所因以治生痰之本。则痰自去。此皆实证立治之大法。”可见痰邪易变，本身可伤阳化寒，可郁而化火，可挟风、挟热，可化燥伤阴，致病广泛，变幻多端，故有“百病皆为痰作祟”“怪病皆由痰成也”之说。

2 中医痰与肿瘤干细胞致肿瘤侵袭转移的关系

据预测，2020年1年之内将有超过1000万人死于癌转移，侵袭转移常常是实体恶性肿瘤最后致命的步骤[23]。肿瘤干细胞假说是肿瘤发生侵袭转移的众多假说之一[24-26]，肿瘤干细胞这种启动和维持癌肿瘤侵袭转移的能力与中医痰具有易行性的特性极为类似。中医痰性滑利，易于流动，随气血流行，外而皮肉经隧，内而五脏六腑，无处不到，在远处形成痰痞积块。元代朱丹溪《丹溪心法》曰：“痰之为物，随气升降，无处不到。”明代张景岳《景岳全书》则曰：“饮惟停积肠胃，而痰则无处不到。”清代沈金鳌《杂病源流犀烛·痰饮源流》曰：“其为物则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”清代何梦瑶《医碥》中有“窠囊之痰，如蜂子之穴于房中，如莲实之嵌于蓬内，生长则易，剥落则难，繇其外窄中宽，任行驱导，徒伤他脏”等记载。可见痰随气升降，任行妄注，常至人身他处为患，与肿瘤干细胞致肿瘤转移的作用颇为相似。提示肿瘤转移是痰顺经络流注至远处脏腑，上至脑髓，内至骨骼，外至皮肤，无处不到，任行驱导而成。

3 肿瘤干细胞“干性”相关痰与肿瘤痰

传统医学认为肿瘤的形成与“痰”密不可分，元代朱震亨《丹溪心法》卷二·痰十三曰“诸病多因痰而生，凡人身上、中、下有块者多是痰”，认为局部肿块可为痰结而成，是积聚癜瘕形成的重要因素。本文中提出的肿瘤干细胞“干性”相关痰，源于肿瘤痰、高于肿瘤痰，它既和肿瘤形成的痰同宗同源，又与之有区别，相比肿瘤痰，肿瘤干细胞相关痰更易聚集，更难除去，“如莲实之嵌于蓬内，生长则易，剥落则难”。

在肿瘤发生发展的过程中，肿瘤干细胞越来越显示其地位的重要性，其“干性”特点与中医痰的易聚性、易行性、易变性、黏滞性特征相类似，因此取类比象中医痰与肿瘤干细胞，从中医角度理解肿瘤干细胞提出了一种新的认识。

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（收稿日期：2016-07-03 本文编辑：张瑜杰）