地佐辛硬膜外预防性镇痛对远端胃切除患者术后镇痛效果及免疫功能的影响

2017-01-06王福朝王忠义李凤丹赵海蕊吴岱靳

中国医药导报 2016年28期

王福朝　王忠义　李凤丹　赵海蕊　吴岱　靳红绪

[摘要] 目的观察地佐辛硬膜外预防性镇痛对远端胃切除患者术后镇痛效果及免疫功能的影响。方法选择2014年1月～2015年3月河北医科大学附属衡水市哈励逊国际和平医院择期行远端胃切除手术的患者60例，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。按随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各30例。两组患者硬膜外穿刺置管成功后，观察组给予地佐辛5 mg（用生理盐水稀释到5 mL），对照组给予生理盐水5 mL。再行全身麻醉，术中持续泵注瑞芬太尼及吸入七氟醚维持麻醉。手术结束前10 min硬膜外间隙注入0.125%罗哌卡因5 mL，术后均接镇痛泵（0.125%罗哌卡因250 mL，每分钟5 mL）。观察患者一般资料、手术时间、术中镇痛药用量，记录患者术后4、8、12、24、48 h 视觉模拟评分（VAS）评分及苏醒后镇静评分。分别于术前（T0）、术毕（T1）、术后6 h（T2）、术后24 h（T3）、术后48 h（T4）抽取肘静脉血检测CD3+、CD4+、CD8+、自然杀伤细胞（NK细胞）。观察记录患者术后镇痛泵按压次数、应用静脉止痛药次数及术后不良反应发生情况。结果两组患者的一般情况、手术时间及术中瑞芬太尼用量比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；观察组术后镇痛泵按压次数及应用止痛药的次数均明显少于对照组（P < 0.05），术后4、8、12、24、48 h的VAS评分显示观察组疼痛明显减轻（P < 0.05），术后恶心、头晕不良反应比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者在T1、T2和T3时CD3+与CD4+细胞比例与T0时点比较均降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），观察组CD3+与CD4+细胞比例均高于对照组（均P < 0.05）；与T0时点比较，两组NK细胞比例在T2和T3时均降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），T2和T3时点，观察组NK细胞比例均高于对照组（均P < 0.05）。结论地佐辛硬膜外预防性镇痛，可以缓解远端胃切除手术患者术后疼痛，减少术后镇痛药物，对机体细胞免疫功能的抑制较轻。

[关键词] 地佐辛；硬膜外；预防性镇痛；胃切除手术；免疫功能

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（a）-0064-05

Effect of Dezocine prophylactic epidural analgesia on distal gastrectomy postoperative analgesia and its influence of immune function

WANG Fuchao WANG Zhongyi LI Fengdan ZHAO Hairui WU Dai JIN Hongxu

Department of Anesthesiology， Harrison International Peace Hospital， Hebei Medical University， Hebei Province， Hengshui 053000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of dezocine preventive epidural analgesia on distal gastrectomy postoperative analgesia and its influnce on immune function. Methods Sixty patients from January 2014 to March 2015 carried distal gastrectomy in Harrison International Peace Hospital， Hebei Medical University，（ASA grade Ⅰ-Ⅱ） were randomly divided into observation group and control group according to the random number table， with 30 cases in each group. All patients were received epidural catheterization success， observation group was given Dezocine 5 mg （diluted with saline to 5 mL）. The control group received normal saline 5 mL. Then all patients were received general anesthesia with Sevoflurane and intraoperative continuous infusion of Remifentanil. 10 min before the end of surgery， all the patients were received epidural space injection of 0.125% Ropivacaine 5 mL， and accepted PCEA （0.125% Ropivacaine 250 mL， 5 mL per minute）. General information， operative time and intraoperative analgesics amount of all patients were observed. 4， 8， 12， 24， 48 h postoperative visual analogue scale （VAS score） and sedation score after awake were recorded. CD3+， CD4+， CD8+ in venous blood， natural killer cells （NK cells） of all patients were detected before surgery （T0）， the end of surgery （T1）， 6 h after surgery （T2）， 24 h after surgery （T3）， 48 h after surgery （T4）. Then the postoperative analgesia pressing times， number of intravenous analgesics and postoperative adverse reactions of all patients were observed and recorded. Results There was no significant difference in the general condition of the patient， operative time and dosage of intraoperative Remifentanil between the two groups （P > 0.05）. The postoperative analgesia number of times of pressed pump and analgesics of observation group were significantly less than those of the control group （P < 0.05）， patients′ VAS scores 4， 8， 12， 24， 48 h after surgery showed significantly reduced in observation group （P < 0.05）， postoperative nausea vomiting and other adverse reactions was no significant difference （P > 0.05）. In the time T1， T2 and T3， the percentage of CD3+ and CD4+ cell in the two groups was lower than those at T0； and the observation group was higher than control group （P < 0.05）； in the time T2 and T3， the NK cell ratio of the two groups was lower than T0， and the observation group was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Prophylactic epidural analgesia Dezocine can relieve postoperative pain of patients with distal gastrectomy， reduce postoperative analgesic drugs， and little cell immune function inhibition.

[Key words] Dezocine； Epidural anesthesia； Preventive analgesia； Gastrectomy operative； Immune function

手术创伤和术后疼痛严重影响患者术后康复及生活质量，其引起的刺激致使机体神经-内分泌系统-免疫调节发生变化，从而引起机体内环境紊乱[1]。预防性镇痛可以减轻围术期的有害刺激，降低外周和中枢敏化，降低术后疼痛强度，减少不良反应的发生。地佐辛作为新型的阿片类受体激动-拮抗药，具有较强的抑制疼痛感及降低药物依赖性的作用[2]。本研究拟对60例远端胃切除手术患者采用地佐辛硬膜外预防性镇痛，探讨其对术后镇痛及免疫功能的影响，为临床安全及有效应用提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2014年1月～2015年3月河北医科大学附属衡水市哈励逊国际和平医院（以下简称“我院”）择期行远端胃切除手术患者60例，美国麻醉师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，性别不限。年龄48～76岁，体重50～86 kg，所有患者均经硬膜外穿刺置管后行全身麻醉。排除标准：①术前应用镇痛药物者；②既往有精神病史者；③不配合或不能很好交流者；④有全身麻醉或硬膜外麻醉禁忌证者；⑤有脊柱畸形及脊柱手术史者；⑥因任何原因拒绝或放弃实验者。采用随机数字表法随机分为两组（n = 30），观察组和对照组。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

术前准备：两组患者术前30 min均使用苯巴比妥钠0.01 g，阿托品0.5 mg，入室后常规生命体征监测，开发静脉通路，选择T7～T8椎间隙穿刺，穿刺成功后向头端置入硬膜外导管3 cm。硬膜外间隙注入2%利多卡因3 mL试验量，观察5 min无脊麻现象，麻醉平面出现后行麻醉诱导。

麻醉诱导：采用咪达唑仑0.03 mg/kg（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：20130812），舒芬太尼0.4 μg/kg（宜昌人福药业有限公司，生产批号：1130908），顺阿曲库铵0.2 mg/kg（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：13113022），丙泊酚1.0 mg/kg（四川国瑞药业有限责任公司，生产批号：1312272）行麻醉诱导。

麻醉维持：术中机械通气，潮气量8～10 mg/kg，呼吸次数10～12次/min，维持呼气末二氧化碳分压（PetCO2）在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持续泵注瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min）（宜昌人福药业有限公司，生产批号：6130617），同时吸入七氟醚，维持BIS为45～55，根据BIS监测调整七氟醚浓度。

术后镇痛：两组患者手术结束前10 min硬膜外间隙注入0.125%罗哌卡因5 mL，之后接硬膜外镇痛泵（0.125%罗哌卡因250 mL，持续量5 mL/h，单次追加量5 mL）。

手术开始前10 min，观察组硬膜外腔给予地佐辛5 mg（扬子江药业集团有限公司，生产批号：13120641）用生理盐水稀释到5 mL，对照组给予生理盐水5 mL。

1.3 观察指标及评价标准

观察患者一般资料、手术时间、术中镇痛药用量。记录患者术后4、8、12、24、48 h的视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）及Ramsay镇静评分。分别于术前（T0）、术毕（T1）、术后6 h（T2）、术后24 h（T3）、术后48 h（T4）抽取肘静脉血检测CD3+、CD4+、CD8+、自然杀伤细胞（NK细胞）。观察记录患者术后镇痛泵按压次数、应用静脉止痛药次数及术后不良反应。VAS评分标准：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，不影响睡眠；4～6分为中度疼痛，轻度影响睡眠；7～10分为重度疼痛，患者不能入睡或疼醒。Ramsay镇静评分[3]：1分为不安静烦躁，2分为安静合作，3分为嗜睡能听从指令，4分为睡眠状态但可唤醒，5分为睡眠状态对较强的刺激才有反应迟钝，6分为深睡状态呼唤不醒。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组内各时点比较采用单因素重复测量比较的方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及手术时间比较

两组患者的年龄、体重、手术时间及术中瑞芬太尼用量比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。观察组头晕患者2例，对照组恶心、头晕患者共3例，两组患者术后不良反应比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 两组患者术后VAS评分及镇静评分比较

观察组术后4、8、12、24、48 h VAS评分低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），且随着时间的延长，两组患者的VAS评分逐渐降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者术后4、8、12、24、48 h各时点镇静评分，组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），术后两组患者的镇静评分随着时间的延长逐渐降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者术后镇痛泵按压次数、应用静脉止痛药次数比较，观察组少于组对照（P < 0.05）。

2.3 两组患者各时间点T细胞亚群及NK细胞的比较

与T0时点比较，两组患者在T1、T2和T3时CD3+与CD4+细胞比例均降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）；观察组在T1、T2和T3时，CD3+与CD4+细胞比例均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；两组患者各时点CD8+细胞比例变化不大，差异均无统计学意义（P > 0.05）；与T0时点比较，观察组和对照组NK细胞比例在T2和T3时均降低，差异均有统计学意义（P < 0.05），与对照组比较，观察组NK细胞比例在T2和T3时均升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

3 讨论

手术创伤、疼痛刺激、麻醉操作和药物均可使机体产生一系列复杂的应激反应，使机体的内环境发生异常变化，进而使机体免疫功能受到抑制，增加术后并发症发生率，影响患者术后康复[4]，尤其是创伤较大的手术。胃肠道等大手术能抑制机体免疫功能数日，而且手术创伤越大术后免疫抑制的程度越深，维持时间越长[5]。手术应激可作用于免疫系统使免疫细胞合成并释放β-内啡肽，这种内源性阿片肽是重要的免疫调节物质，可影响免疫系统的功能，产生免疫抑制效应[6]。而术后机体的免疫功能状态与术后感染、并发症的发生等密切相关，术后疼痛作为一种不良刺激，也会引起机体产生应激及炎性反应，导致神经和内分泌系统等一系列的改变[7]。因此，合适的镇痛方法及镇痛药物，不仅可以提高患者术后的舒适度，还能减轻由疼痛引起的应激反应，保护机体的免疫功能。

预防性镇痛是指治疗方案在超过干预作用持续的时间之后，与常规治疗、安慰剂治疗或无治疗比较仍能观察到疼痛减轻和镇痛药用量减少的现象[8]。预防性镇痛的目的是减轻或消除围术期有害刺激造成的敏化，在创伤开始前采取各种措施阻断外周损伤冲动向中枢传递及传导，可以预防创伤或术后疼痛的发生。

目前，术后镇痛仍以阿片类镇痛药物为主，其镇痛效果佳，但术后不良反应如呼吸抑制、恶心呕吐及过度镇静等发生率较高，而且较多研究表明，阿片类药物激动μ受体，可抑制T淋巴细胞增殖、中性粒细胞聚集、巨噬细胞功能和NO的释放，抑制机体的免疫功能[9-10]，地佐辛是一种新型强效的阿片类镇痛药，可通过激动κ受体，产生脊髓镇痛及轻微的镇静作用，且对μ受体具有较弱的拮抗作用，无μ受体依赖性，故地佐辛具有良好的镇痛作用，同时呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应较少，且程度较轻微[11-13]。多项研究表明，应用地佐辛术后镇痛效果明确[14-18]。但是地佐辛用于硬膜外麻醉是否与传统的阿片类药物一样，具有免疫抑制作用，目前仍不明确。

本研究结果显示观察组术后镇痛泵按压次数及应用止痛药的次数明显少于对照组（P < 0.05），术后4、8、12、24、48 h的VAS评分显示观察组患者术后疼痛明显减轻（P < 0.05），术后恶心、头晕不良反应比较无明显差异，说明地佐辛应用于硬膜外预防性镇痛术后镇痛效果确切，无明显不良反应，可安全应用于临床。

机体免疫效应包括细胞免疫和体液免疫，其中T淋巴细胞和NK细胞介导的细胞免疫起重要作用[19]。CD3+可反映细胞免疫的总体水平；CD4+在细胞免疫应答中起着辅助作用，通过分泌大量细胞因子而激活炎性反应；CD8+为免疫抑制细胞，通过刺激免疫抑制因子的分泌，发挥细胞免疫功能的抑制作用，而NK细胞在体内具有免疫监视、防御及调节作用[20]。地佐辛具有部分μ受体拮抗作用，可降低部分细胞免疫的抑制功能[21-22]。本研究中，与术前比较，两组患者术后6、12 h与24 h CD3+与CD4+细胞比例均降低，NK细胞在术后12 h与24 h比例降低，但是与对照组比较，观察组在T1、T2和T3时，CD3+与CD4+细胞比例较高，NK细胞比例在T2和T3时均较高，说明手术以及麻醉可以影响患者的免疫功能，地佐辛能够减轻由于手术创伤、麻醉药物及术后疼痛等对机体免疫功能产生的抑制作用，其原因可能与地佐辛硬膜外预防性镇痛可以减轻机体术后疼痛，降低机体应激反应水平有关，另一方面可能与地佐辛具有部分μ受体拮抗作用，可以减轻部分细胞免疫功能抑制有关。

综上所述，地佐辛硬膜外预防性镇痛用于远端胃切除患者，可以缓解术后疼痛，并且较少发生不良反应，同时还可以减少手术以及麻醉对机体的免疫抑制作用，可安全用于临床。

[参考文献]

[1] Rittner HL，Brack A，Stein C. Pain and immune system [J]. Br J Anaesth，2008，101（1）：40-44.

[2] 刘礼胜，钱伟民，李荣，等.地佐辛复合低浓度罗呱卡因硬膜外自控分娩镇痛在无痛分娩中的应用[J].中国药房，2014，25（36）：3426.

[3] Ramsay MA，Savege TM，Simpson BR，et al. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone [J]. Br Me dJ，1974， 2（5920）：656-659.

[4] 严崴巍.剖宫产对产妇和新生儿体内NK细胞含量影响的研究[J].临床和实验医学杂志，2013，12（9）：699-700.

[5] 龚菲力.医学免疫学[M].北京：科学出版社，2000：25.

[6] Stroud AM，Tulanont DD，Coates TE，et al. Epidural analgesia versus intravenous patient-controlled analgesia following minimally invasive pectus excavatum repair：a systematic review and meta-analysis [J]. J Pediatr Surg，2014， 49（5）：798-806.

[7] Shakhar G，Ben-Eliyahu S. Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression：could they reduce recurrence rates in oncological patients [J]. Ann Serg Oncol，2003，10（8）：972-992.

[8] Macintyre PE，Scott DA，Schug SA，et al. APM：SE Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine.Acute pain management：scientific evidence [M]. 3rded. Melbourne：ANZCA&FPM，2010.

[9] 吴雪，刘东武，牟洪善.μ型阿片受体研究进展[J].生命科学仪器，2006，4（2）：22-24.

[10] Rittner HL，Roewer N，Brack A. The clinical relevance of opioid-induced immune suppression [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2010，2（5）：588-592.

[11] 李楠，王平英.地佐辛用于腹部全麻手术后的镇痛效果评价[J].中国生化药物杂志，2014，38（7）：156-157.

[12] 李然，许幸.地佐辛注射液用于缓解术后疼痛的有效性和安全性[J].中国临床药理学杂志，2014，30（1）：3-5，35.

[13] 艾玲，徐卉，鲁佩，等.地佐辛静脉自控镇痛对肺叶切除术后炎症反应的影响及镇痛效果的评价[J].华中科技大学学报：医学版，2014，42（4）：413-416，426.

[14] 梁小虎，罗小群，周兵.术毕前静注地佐辛对妇科腹腔镜手术后复苏期及术后疼痛的影响[J].江西医药，2016 （5）：461-463.

[15] 夏若林.地佐辛在围术期的应用研究进展[J].中国当代医药，2015，22（34）：18-20，24.

[16] 吴斌，胡凤龙，郭文军，等.地佐辛联合芬太尼在术后静脉镇痛中的应用效果分析[J].中国当代医药，2015，22（20）：99-101.

[17] 邓巧荣，张建辉，卢锡华，等.术毕前应用地佐辛对妇科腹腔镜手术患者术后复苏的影响及对术后疼痛的干预效果[J].临床麻醉学杂志，2015，31（7）：665-667.

[18] 刘心国，宿世玉，李佳慧，等.地佐辛硬膜外与静脉用药在产科术后镇痛中的效果比较[J].中国当代医药，2015， 22（20）：87-89.

[19] 徐德朋，陈复兴，王全英，等.手术分娩对产妇和新生儿血中T淋巴细胞的影响[J].临床荟萃，2010，25（24）：2132-2134.

[20] 蒋青松，郭能起，李焕芬，等.剖宫产术后应用地佐辛联合舒芬太尼自控镇痛对患者细胞免疫功能及炎症介质的影响[J].中国医学创新，2016，13（3）：31-34.