基础胰岛素联合二甲双胍治疗早期糖尿病周围神经病变的疗效及分子生物学机制探讨①

吴 刚，刘栋梁，李襄君，范小云

(重庆市第六人民医院内分泌科，重庆 南岸区 400000)



基础胰岛素联合二甲双胍治疗早期糖尿病周围神经病变的疗效及分子生物学机制探讨①

吴 刚，刘栋梁，李襄君，范小云

(重庆市第六人民医院内分泌科，重庆 南岸区 400000)

目的：研究基础胰岛素联合二甲双胍治疗对早期糖尿病周围神经病变的治疗效果及分子生物学机制。方法：以我院收集的2型糖尿病合并早期糖尿病周围神经病变98例为研究对象，予甘精胰岛注射液0.1u/kg1次/d皮下注射，二甲双胍肠溶片(0.52次/d)调控血糖，总疗程12周。比较血糖控制达标与不达标患者周围神经病变及炎症因子水平。结果：98例患者血糖控制达标率77.6(76/98),治疗有效率81.6%(80/98)；血糖达标患者总有效率86.8%(66/78)与血糖未达标者59.1%(13/22)比较，差异有统计学意义(χ2=8.407,P=0.007)。治疗后与治疗前比较，腓神经运动传导(t=13.258，P=0.008)、感觉传导(t=11.319，P=0.001)，正中神经运动传导(t=14.219，P=0.005)、感觉传导(t=11.164，P=0.009)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后与治疗前比较，炎症相关因子LP(t=15.390，P=0.003)、NGF(t=13.471，P=0.009)、IL-6(t=12.373，P=0.010)、TNF-α(t=14.437，P=0.001)差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论：早期糖尿病周围神经病变应用基础胰岛素联合二甲双胍治疗控制血糖达标能够降低机体炎症因子水平，改善神经损害。

糖尿病性周围神经病变； 炎症因子； 神经生长因子

本研究主要探讨基础胰岛素联合二甲双胍强化治疗对早期糖尿病周围神经病变的治疗效果及炎症因子的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象:经本院伦理委员会批准，2014年1月至2015年12月期间收集2型糖尿病合并早期糖尿病周围神经病变患者，入选标准：2型糖尿符合1999年世界卫生组织(WHO)诊断标准；多伦多临床神经病变评分(TCSS)轻度周围神经病变组(6～8分)。排除标准：缺血性心脏病、脑血管病变(脑出血或脑梗塞)、中枢神经病变、周围血管病等大血管病变；感染性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病；循环系统、颅脑、呼吸、肝脏、肾脏系统等重要器管基础性疾病；糖尿病急性并发症；妊娠期及哺乳期妇女。共入选早期DPN患者98例，其中包括男性58例，女性40例；年龄39～68岁，中位年龄49.3岁，平均年龄(48.3±7.6)岁；糖化血红蛋白(HbA1C)7.5～14.8%，平均(9.43±1.58)%；体质指数(BMI，body mass index)23.6～31.7kg/m2，平均BMI(26.54±2.18)kg/m2。

1.2 研究方法:入选患者均给予糖尿病教育，控制饮食，戒烟戒酒，予甘精胰岛注射液0.1u/kg1次/d皮下注射，二甲双胍肠溶片(商品名称：格华止，中美上海施贵宝制药公司生产，生产批号H20023370，0.52次/d)调控血糖，依据血糖情况调整基础胰岛素，二甲双胍肠溶片(1日总量不超过2.0g)用量，至血糖控制达标(餐后2h血糖≤7.8mmoL/L，空腹血糖≤6.1mmoL/L)后维持治疗，总疗程12周。比较血糖控制达标与不达标患者周围神经病变及炎症因子治疗前后的变化。

1.3 观察指标

1.3.1 肌电图检查指标及疗效评价标准:采用丹麦Keypiont型肌电图，皮肤温度在30℃以上，室温22～25℃，分别测定腓神经(peroneal nerve)、正中神经(Median nerve)运动神经传导速度(Mcv)及感觉神经传导速度(Scv)，均采用表面电极测定，获得腓神经运动传导(PMcv)、腓神经感觉传导(PScv)、正中神经运动传导(MMcv)、正中神经感觉传导(MScv)。神经传导疗效评价标准：显效，腱、膝反射基本恢复正常，肌电图NCV增加>5m/s或恢复正常；有效，腱、膝反射未完全恢复正常，NCV较治疗前增加<5m/s；无效，腱、膝反射无改善，NCV无变化或减慢。

1.3.2 TCSS评分标准:TCSS评分包括神经症状、神经反射和感觉功能评分三部分组成：神经症状包括下肢麻木、疼痛、针刺样感觉、乏力、步态不稳，或者上肢相似症状，有计1分，无计0分，共6分；神经反射包括踝反射及膝反射，双侧分别计分，消失计2分，减弱计1分，正常计0分，共8分；感觉功能包括右侧拇指的痛觉、温度觉、触压觉、振动觉及位置觉，异常计1分，正常计0分，共5分；总分为19分。

1.3.3 炎症指标及检测方法:治疗前后空腹8h以上抽取患者外周静脉血，常规1000g 10min低速离心，留取上层血清储存于-70℃超低温冰箱，采用ELISA法检测神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor -α, TNF-α)、白介素-6(Interleukemin-6， IL-6)、瘦素(leptin，LP)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 临床治疗效果分析:98例患者血糖控制达标率77.6(76/98),治疗有效率80.6%(79/98)；血糖达标患者总有效率86.8%(66/76)与血糖达标者59.1%(13/22)相比较，差异具有统计学意义(χ2=8.407,P=0.007)，见表1。

表1 早期糖尿病周围神经病变的治疗效果分析

2.2 治疗前后患者神经传导比较:治疗后与治疗前比较，腓神经运动传导、感觉传导，正中神经运动传导、感觉传导差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后患者神经传导比较(m/s)

2.3 治疗前后患者炎症因子水平比较:治疗后与治疗前比较，炎症相关因子LP、NGF、IL-6、TNF-α差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后患者炎症因子水平比较

3 讨 论

糖尿病周围神经病的病理变化主要为周围神经轴突变性和(或)脱髓鞘，电生理出现传导速度减慢和动作电位波幅减低等多种不同形式的异常，DPN的临床表现与外周神经如腓神经、腓肠神经等传导减慢的程度密切相关[1]。DPN发病机制主要与高血糖引起的代谢紊乱、神经营养障碍、过度氧化应激及遗传易感性等有关。DPN的主要病理生理机制为过多的葡萄糖被醛糖还原酶催化产生山梨醇，山梨醇在脱氢酶作用下生成果糖，但是神经组织由于缺乏果糖激酶而不能代谢果糖，使得山梨醇和果糖大量蓄积，引起周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死[2]。因此DPN的早期防治也以严格控制血糖为根本。本研究结果发现血糖控制达标患者的治疗有效率明显高于血糖控制不佳的患者，表明血糖控制在DPN的早期防治中居于首要地位。此外，治疗后腓神经、正中神经的运动传导、感觉传导均有明显改善，表明严格控制血糖达标能够防治早期DPN。

DPN的发生发展也是在在糖代谢紊乱的基础发生多种炎症因子网络过度激活引起的氧化应激损害[3]。NGF的主要作用促进神经损害修复，维持神经的完整性，本组患者治疗后NGF水平显著上升，表明神经细胞损伤修复能力改善。LP能够直接收缩血管，促进血管内膜基质增生，血管内壁增厚，血管管腔变窄，引起神经血液供应障碍；当血管受损后则增加内皮过度再生，使局部血流灌注不足，引起神经低灌注，加剧神经损伤。TNF-α、IL-6均为多向性的炎性因子，具有广泛的炎症激活活性，在NF-KB通路激活后共同产生，能够可引起胰岛素抵抗和糖尿病轻度炎症反应。TNF-α、IL-6参与机体的炎症反应过程和能量代谢调节，高血糖状态下，能够刺激血管内皮因子的释放，使平滑肌细胞过度增生，内皮通透性增强，血管受损；而且能够诱导血管黏附分子表达增加，趋化因子释放，单核细胞募集，白细胞黏附及迁移，引起炎症，造成外周神经组织的血流而发生出血、缺氧，变性、坏死。本研究结果表明，治疗后LP、TNF-α、IL-6水平均明显降低，表明患者炎症状态得到抑制，有利于神经血管损害的恢复改善。

[1] 张继刚,臧义献.硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2014,(13):106～107.

[2] 郑兴敏,蔡继勇,黄辉海,等.早期糖尿病周围神经及自主神经病变的神经肌电图分析[J].中国实用医药,2015,(19):27～28,29.

[3] 周海燕,于丽萍,谢晓敏,等.2型糖尿病合并周围神经病变与瘦素、白细胞介素-6、C-反应蛋白关系的探讨[J].中国综合临床,2008,24(2):117～119.

The Efficacy and Molecular Biological Mechanism of Basal Insulin Plus Metformin for Early Diabetic Peripheral Neuropathy Patients

WUGang,LIUDongliang,LIXiangjun,etal

(TheSixthPeople'sHospitalofChongqing,ChongqingNan'anDistrict400000,China)

Objective: To investigate the efficacy and molecular biological mechanism of basal insulin plus metformin treatment for diabetic peripheral neuropathy patients. Methods: 98 cases of diabetic peripheral neuropathy were recruited and given metformin (Glucophage tablet, 0.5 bid initial) plus glargine (0.1u/kg initial) treatment adjusting to diabetic goal and lasting to12 weeks. The nerve conduction velocity of peroneal nerve, median nerve and the inflammatory factors including Leptin, Nerve growth factor, IL-6,TNF-α and NGF were tested and compared. Results: After treatment, 98 cases of early diabetic peripheral neuropathy resulted in blood glucose at target rate 77.6 (76/98) and total efficacy rate 81.6%(80/98). Furthermore efficacy rate of blood glucose at target cases showed statistically difference compared to failed cases (χ2=8.407, P=0.007). While motion and sense nerve conduction velocity of median and peroneal nerve after treatment were improved significantly compared to before (P<0.05). And also after the treatment inflammatory factors in serum including LP (t=15.390, P=0.003), NGF (t=13.471 P=0.009) , IL-6 (t=12.373, P=0.010) and TNF-α (t=14.437, P=0.001) were decreased significantly (P<0.05). Conclusion: Basal insulin plus metformin for early diabetic peripheral neuropathy could inhibit microinflammation caused by hyper glucose, improve diabetic peripheral nerve injuries, which should deserve further attention in clinic.

Diabetic peripheral neuropathy; Inflammatory factor; Nerve growth factor

① 【基金项目】重庆市卫生科技计划项目，(编号：20130428)

1006-6233(2016)12-1956-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.12.008