5类抗类风湿性关节炎类药物的成本-效果分析——基于贝叶斯MTC法

师宇，饶惠霞，翁开源

(广东药科大学 1.医药经济学院，广东 广州，510006； 2.医药商学院，广东 广州 510006)



临床药学

5类抗类风湿性关节炎类药物的成本-效果分析
——基于贝叶斯MTC法

师宇1，饶惠霞1，翁开源2

(广东药科大学 1.医药经济学院，广东 广州，510006； 2.医药商学院，广东 广州 510006)

目的 综合评价中药汤剂、中药复方制剂、中药单体和提取物、非甾体抗炎药及慢作用抗风湿药等5类抗类风湿性关节炎类药物的有效性、安全性和经济性。方法 检索并筛选得到相关临床随机对照试验的文献并建立信息数据库，运用WinBUGS1.4.3软件构造随机效应模型，综合评估这5类药物的有效性、安全性及经济性并进行优劣排序。结果 以非甾体抗炎药物作为参照，每提高1%的有效率，使用中药汤剂和中药复方制剂分别需增加成本0.95和0.81元，中药单体和提取物和慢作用抗风湿药分别减少成本0.26和0.09元。结论 中药单体和提取物及慢作用抗风湿药的增量成本效果比值较小，经济性较高，但其不良反应较多，因此当增量成本效果比在付费方最大支付意愿之内时，单纯成本效果比高的用药方案如中药汤剂类和中药复方制剂类药物是可以被接受的。

类风湿性关节炎； 贝叶斯法；MTC； 成本效果分析

慢性非传染性疾病又简称慢性病，其产生的死亡风险以及所带来的经济负担正逐年增加。根据卫生部公布的《中国慢性病防治工作规划(2012-2015年)》的工作报告内容，目前我国确诊的慢性病患者已超过2.6亿，慢性病已成为导致人类死亡的主要原因之一，同时也致使一些家庭因病致贫、因病返贫[1]。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)被列为我国城镇居民所患主要慢性病之一，是一种以炎性滑膜炎为主要症状、病因尚未阐明的慢性自身免疫性疾病。其多发于手、足小关节等部位，具有多关节、对称性、侵袭性关节炎症的特点，常反复发作、较难治愈，晚期甚至导致关节畸形及功能丧失，致残率极高。目前我国RA的发病率已达3.2‰～3.6‰，位列十大慢性病的第7位，每年的平均疾病负担高达8 871元，占城镇职工年工资收入的21.2%[2-3]。RA不仅对患者及其家属的日常生活产生极大不便，也为个人及其家庭带来沉重的经济负担。近年来，RA的治疗主要以口服药物治疗为主，且药物种类繁多，可主要分为5类：中药汤剂、中药复方制剂、中药单体和提取物、非甾体抗炎药及慢作用抗风湿药等[4]。所以，如何在众多治疗药物中选出既能够缓解症状又同时能够减轻经济负担的最优药物，就显得尤为重要。但在现有的临床随机对照试验研究中，由于竞争关系的存在，通常采用试验药物与安慰剂或竞争性不强的药物作对照，临床上几乎不可能完整得到各种药物之间两两比较的实验数据。这就使得如何寻找有效的药物经济学评价方法以得到综合全面可信的分析结论成为亟待解决的问题。

贝叶斯混合处理比较法(Bayesian mixed treatment comparisons,MTC)是基于贝叶斯统计方法的思想发展起来的新型Meta分析方法，可以将直接比较法和间接比较法相结合，综合评估比较所采用的3种或3种以上的干预措施或治疗方案的有效性、安全性和经济性，从而得到多个药物之间比较的优劣，实现对药物治疗效果的排序。因此，本研究将贝叶斯MTC法运用于类风湿性关节炎的药物经济学评价中，探讨该法在药物经济学领域中应用的可行性和科学性，以期拓宽药物经济学的研究思路,为研究模型的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

将“类风湿性关节炎”“药物治疗”“效果”“临床观察”等作为关键词或者主题词，在中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库及维普中文科技期刊数据库等数据库中进行全面检索，检索时间限定在2005年1月1日至2016年6月30日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入文献必须符合以下标准：①研究类型为公开发表且可获取全文的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，治疗基线状况明确；②诊断为RA的患者，诊断均符合美国风湿病学会1987年修定的诊断标准，年龄范围在18～80岁；③干预措施包含中药汤剂、中药复方制剂、中药单体和提取物、非甾体抗炎药及慢作用抗风湿药等5类抗RA类药物的一种，不同剂量下服药至少4周；④观察指标包含血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)等临床指标；结局指标包括有效率和不良反应发生率等。

将存在以下问题的文献排除：①存在任何一条不符合上述纳入标准的文献；②用药方案涉及联合用药；③临床观察指标和结局指标与纳入标准不一致；④研究对象、内容存在重复性的试验等。

1.3 文献筛选、数据库建立与质量评价

对检索到的文献采取人工查阅筛选的方式，由2名研究人员分别独立的根据纳入和排除标准对文献进行筛选，如若出现意见分歧则由第三方裁定，然后采用EndNote软件对经筛选得到的文献去重。运用Excel对数据进行管理，掌握纳入文献的基线特征和临床治疗效果，并建立文献信息数据库。对照调整后的Jadad量表，对纳入文献进行评分(调整后的Jadad量表增加隐藏分组评分项，总分为7分，低于3分为低质量的研究，高于4分为高质量的研究)。

1.4 统计分析方法

1.4.1 贝叶斯MTC法 运用WinBUGS1.4.3软件，构建随机效应模型，对有效率及不良反应发生率等评价指标进行分析处理，并进行有效性和安全性排序，最终对5类抗类风湿性关节炎药物进行综合评估。因为当存在异质性时，随机效应模型含组内和组间两项方差，相比固定效应模型更具稳定性，故本研究选取随机效应模型来进行统计分析。

1.4.2 药物经济学评价方法 运用成本-效果分析方法进行抗类风湿关节炎药物的药物经济学评价，药物成本根据文献研究中受试者人数占比进行加权计算各类药品价格以确定，效果则采用有效率作为评价指标。对比多种药物治疗方案的成本与效果，并根据药物经济学分析结果得出相对较优方案，以指导临床合理用药。计算公式：

2 结果

2.1 文献检索及纳入结果

根据前述的检索方法在CBM、CNKI、万方、维普等数据库中进行检索，共检索得到1 502篇相关文献。通过阅读题目及摘要，初步排除1 292篇。利用EndNote软件进行剔重处理并依据文献纳入和排除标准对最后筛选得到的文献进一步阅读全文，最终确定纳入文献22篇。

2.2 纳入文献特征及质量评价

所纳入的22篇文献的研究内容均为RTC，对患者是否因为不良反应等原因退出试验及失访等均有描述，其基本情况见表1。根据改良后的Jadad量表对纳入的22篇文献进行评分，其中2篇文献评分为3分，剩余20篇文献均在3分以上，属于质量较高的研究。此22项研究均为双臂试验，共涉及非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、中药单体和提取物、中药复方制剂及中药汤剂等5种干预措施。

表1 纳入文献的基本情况

注：括号内表示男性受试者人数，#括号内表示试验组和对照组人数。

2.3 贝叶斯MTC法分析结果

2.3.1 5类抗类风湿性关节炎药物的有效性评价

本研究使用1条马尔科夫链，迭代40 000次，并设置10 000次退火进行统计学分析，得到5种干预措施临床有效率的后验分布结果(表2)和干预措施有效率两两比较的优势比OR值及95%的置信区间(表3)。结果表明，中药汤剂的有效率最高，T[中药汤剂]=89.33%，较中药复方制剂有较高的有效率，OR中药汤剂-中药复方制剂=0.68[95%CI:0.26-1.52]，模型的拟合指数totresdev=45.83[95%CI:29.15-66.45]，与研究臂数44高度一致，模型拟合度较好。

表2 5类抗类风湿药物有效率的后验分布计算结果

注：T表示干预措施的临床有效率，保留4位有效数字。

表3 5类抗类风湿药物有效率的Meta分析

对干预措施的有效性排序是贝叶斯MTC法的一大优势，基于马尔科夫链蒙特卡洛(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)算法可得到5类抗类风湿性关节炎药物有效性排序的后验概率分布结果(表4)。对药物的有效性进行排序时，mean的数值越小，说明使用该药物治疗有效的概率越大，由此可直接得出不同类药物之间有效率的排序，依次为：中药汤剂>中药复方制剂>非甾体抗炎药>中药单体和提取物>慢作用抗风湿药。从排名来看中药汤剂的治疗效果最好，慢作用抗风湿药效果最差。

2.3.2 5类抗类风湿性关节炎药物的安全性评价 基于MCMC算法得到的5类抗类风湿性关节炎药物治疗安全性排序的后验概率分布结果(表5)。在对药物进行安全性排序时，mean的数值越小，说明使用该药物治疗发生不良反应的概率越大，由此可直接得出不同类药物之间安全性的排序，依次为：中药汤剂>中药复方制剂>中药单体和提取物>非甾体抗炎药>慢作用抗风湿药，由此可见中药汤剂不良反应最小，慢作用抗风湿药不良反应最大。

表4 5类抗类风湿性关节炎药物的有效性排序

Table 4 Effectiveness of five types of anti-rheumatoid arthritis drugs

nodemeanmedianrank95%CIrk[中药汤剂]1.141.001.00-2.00rk[中药复方制剂]2.002.001.00-3.00rk[中药单体和提取物]3.774.003.00-5.00rk[非甾体抗炎药]3.223.002.00-5.00rk[慢作用抗风湿药]4.875.003.00-5.00

注：rk表示抗类风湿性关节炎有效率从大到小排序。

表5 5类抗类风湿性关节炎药物的安全性排序

Table 5 Safety of five types of anti-rheumatoid arthritis drugs

nodemeanmedianrank95%CIrk[中药汤剂]4.765.004.00-5.00rk[中药复方制剂]4.114.003.00-5.00rk[中药单体和提取物]2.933.002.00-4.00rk[非甾体抗炎药]1.722.001.00-3.00rk[慢作用抗风湿药]1.511.001.00-3.00

2.4 药物经济学分析

2.4.1 成本-效果分析 查询广东食品药品监督管理局以及药房网商城(www.yaofangwang.com)(截至2016年6月30日)的药品价格，并根据用药疗程、用药次数及各研究中受试者人数进行加权计算，得到一天的药物成本，效果均值由WinBUGS1.4.3软件计算得到的后验分布结果得到(表2)。通过公式计算得到成本效果比，观察达到相同的有效率时每日所需的药物成本。每提高1%的有效率，使用中药汤剂需花费0.23元，中药复方制剂需花费0.16元，中药单体和提取物需要花费0.08元，非甾体抗炎药需花费0.05，慢作用抗风湿药需花费0.13元，具体结果见表6。非甾体抗炎药的成本效果比值最小，中药汤剂的比值最大。

2.4.2 增量成本-效果分析 根据贝叶斯MTC法分析结果，结合药物成本，以成本最低的非甾体抗炎药作为参照，通过公式计算得到增量-成本效果比，用于考察为提高有效率而增加的药物成本是否值得。与非甾体抗炎药物相较，每提高1%的有效率，使用中药汤剂需增加成本0.95元，中药复方制剂需增加成本0.81元，中药单体和提取物需要减少成本0.26元，慢作用抗风湿药需减少成本0.09元，具体结果见表7。但因慢作用抗风湿药和非甾体抗炎药的不良反应较高，故在经济条件允许的情况下，采用中药汤剂和中药复方制剂治疗不失为一种最优方案。

2.4.3 敏感性分析 在分析研究过程中，由于纳入文献中的临床研究数据时间上不具有统一性，为确保研究结论的准确性、科学性和客观性，在原有药品价格基础上上浮5%进行一维敏感性分析，以评估成本这一参数的变化对研究结果的影响。结果显示，当药价上涨5%时，其分析结果与上述研究一致，具体结果见表8。

表6 成本效果比

注：药品成本根据各研究中参与人数进行加权计算得以确定

表7 增量成本效果比

注：药品成本根据各研究中参与人数进行加权计算得以确定，并以非甾体抗炎药作为参照进行增量成本-效果比计算。

表8 敏感性分析

注：以非甾体抗炎药作为参照进行增量成本-效果比计算。

3 讨论

从目前已有研究报道来看，RA的发病机制尚未研明，仍属于威胁人类健康的难治愈疾病。据统计数据显示，我国每年医疗卫生支出的增长速度已远远超出国内生产总值的增长速度[27]。沉重的疾病经济负担不仅对患者的家庭幸福指数造成影响，也制约了我国人民生活水平的提高[28]。因此，如何降低慢性疾病经济负担、减轻患者的治疗费用、提高慢性疾病的治愈率、促进临床合理用药等已成为目前亟待解决的问题。

本研究运用贝叶斯MTC法对5种抗类风湿性关节炎类药物进行综合评价，其中中药汤剂类有效性排名第一，其次为中药复方制剂和中药单体和提取物，不良反应发生率较少的同为此3类药物。对成本效果比和增量成本效果比进行分析，中药单体和提取物、慢作用抗风湿药以及非甾体抗炎药的比值较小，经济性较高，但其不良反应相对较多。因此当增量成本效果比在付费方最大支付意愿之内时，单纯成本效果比高的中药汤剂类和中药复方制剂类用药方案是能够被接受的。研究结果表明，中药在临床治疗类风湿性关节炎中有着较好的表现，在减少药物不良反应、提高疗效等方面优势明显。虽然此次研究中中药汤剂抗类风湿性关节炎有着较高的推荐等级，但由于纳入研究较少，想要得到更稳健的结论有赖于更多高质量的临床随机对照试验的纳入。生物制剂也是近年来抗类风湿性关节炎的研究热点，但由于其给药途径均为注射给药，而本研究所涉及的药物均为口服给药，故并将生物制剂纳入进研究范围。由于一些客观原因的存在，本研究也存在一些局限性，并可能会对研究结果的准确性与科学性产生一定影响。在依据改良后的Jadad量表对文献进行评分时发现，一些随机对照试验并没有很好地进行单盲或双盲的设置，这可能会影响到实验结果的偏倚性。在对中药部分进行药物分类时，则是将祛风状元汤等经典方剂归为中药汤剂类，将正清风痛宁胶囊等疗效确切由专方制成固定剂型的药物归为中药复方制剂，将雷公藤片等含单味药材或有效单体的药物归为中药单体和提取物，但现有的RCT缺少对方药、症型等的统一，故尚不能得到更为细致的分组分析。

综上所述，本研究引入贝叶斯MTC法对治疗药物进行药物有效性、安全性和经济性的综合评价，可为其他药物经济学评价研究提供新的研究思路和方法借鉴，并通过不断研究使中医药与现代医学有机地结合，扬长避短，寻找更具科学性、合理性及经济效益的用药方案以提高疗效、减轻不良反应、降低致残率，提高患者的生存质量的同时减轻患者的经济负担。

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(责任编辑：王昌栋)

Cost-effectiveness analysis of 5 types of anti-rheumatoid arthritis drugs —Based on Bayesian MTC method

SHI Yu1,RAO Huixia1,WENG Kaiyuan2

(1.SchoolofMedicalEconomics,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China;2.SchoolofMedicalBusiness,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Zhongshan528000,China)

Objective To evaluate the effectiveness,safety and economic effect of 5 types of anti-rheumatoid arthritis drugs,including traditional Chinese medicine (TCM) decoction,TCM compound preparation,TCM monomer and extract,non-steroidal anti-inflammatory drugs and slow acting anti-rheumatic drugs. Methods Based on retrieval and screening of the relevant clinical randomized controlled trials,we constructed a random effect model to evaluate these information data by using WinBUGS1.4.3 software. Results Compared with non-steroidal anti-inflammatory drugs,TCM decoction and TCM compound preparation increased the cost of 0.95 and 0.81 yuan,but TCM monomer and extract and slow acting anti-rheumatic drugs decreased the cost of 0.26 and 0.09 yuan when improving the efficiency of 1%. Conclusion The incremental cost-effectiveness ratio about TCM monomer and extract and slow acting anti-rheumatic drug is small because of their side-effects. When the incremental cost-effectiveness ratio is within the willingness payment,the simply high cost-effectiveness ratio of therapy such as TCM decoction and TCM compound preparation could be acceptable.

rheumatoid arthritis; Bayesian modeling; mixed treatment comparisons; cost-effectiveness analysis

2016-08-21

广东省高等院校人文社会科学重大项目(2014WZDXM030)

师宇(1991—)，女，2014级硕士研究生，主要从事药学，医药经济学研究，Email：shiyuhope@163.com；通信作者：饶惠霞(1968—)，女，教授，主要从事医药经济学研究，Email：raohx66@163.com。

时间：2016-12-22 10:40:33

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20161222.1040.002.html

R976;F407.77

A

1006-8783(2016)06-0790-07

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016082101