心房颤动射频消融术后复发危险因素的研究进展

张志鹏 刘吉义 综述 高连君 审校



心房颤动射频消融术后复发危险因素的研究进展

张志鹏 刘吉义 综述 高连君 审校

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常类型之一，给患者和社会带来沉重的生活和经济负担。尽管目前射频消融术已经成为房颤的重要治疗手段，但术后复发一直是医生面临的难题，也成为研究者关注的热点。本文总结了国内外有关房颤射频消融术后复发危险因素的最新研究进展。

心房颤动；射频消融术；复发危险因素

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常类型之一。在我国，房颤患病率为0.77%，其中男性为0.9%，女性为0.7%；房颤发病率随着年龄的增长而升高，在80岁以上人群中可达到7.5%[1]。房颤可以导致较高的致死/残率，给患者的家庭和社会均造成极大的负担。

射频消融术已经成为房颤治疗的重要方式，但是房颤术后复发仍然是医生面临的难题，文献[2-4]报道的房颤射频消融术后复发率在33%～60.7%。目前已知的房颤射频消融术后复发的危险因素有很多，如年龄、房颤类型及持续时间、左房大小、合并心脏疾病、心房纤维化和瘢痕、肥胖、心外膜脂肪组织、炎症、睡眠呼吸暂停等。本文对有关房颤术后复发因素的国内外最新研究进展进行总结。

1 基因多态性

Fox等[5]研究表明房颤具有家族性发病的特点，提示其发病与基因有关。全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)的推广为我们打开了房颤基因学的大门，越来越多的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位点被证实与房颤的发生发展有关。目前发现的SNPs主要有4q25区域的rs2200733，rs10033464，rs66843082和rs3853445等；PITX2基因；16q22区域的rs7193343；1q21区域的rs1337633；AGT区域的M235T和G217A等；ACE基因ID和DD多态性；此外，还有位于1q24，9q22，10q22和14q23等区域的SNPs位点，其中以4q25区域的SNPs位点与房颤的关联性最强。这些基因的发现帮助我们更全面地认识到房颤发展的分子生物学机制，为房颤的治疗提供了重要线索和理论依据。

自Husser等[6]揭示了4q25区域的SNPs位点与房颤术后复发密切相关以来，越来越多的证据表明与房颤有关的SNPs位点与房颤射频消融术后复发有关[7]。Shoemaker等[8]对来自三个心脏中心的991名行射频消融术的房颤患者进行研究，术前测定4q25区域的SNPs位点(rs2200733，rs10033464)；1q21区域的SNPs位点(rs13376333)和16q22区域的SNPs位点(rs7193343)的等位基因频率，术后随访12个月，应用Meta分析总结数据，得出单次手术复发率为42%，等位基因频率在12%～35%，显性基因模型结果提示4q25中的rs2200733可使房颤术后风险增加1.4倍，与房颤复发显著相关(HR=1.3，95%CI：1.1～1.6，P=0.011)。Shim等[9]连续研究了500例行射频消融术的房颤患者，按照年龄、性别将其与500名健康者配对，与对照组比较，病例组rs1799983等位基因频率差异无统计学意义(P=0.798)，但病例组中存在rs1799983基因变异的患者更容易出现冠脉病变和栓塞；随访17个月后，早期和临床复发率分别为31.8%和24.8%，结果提示存在rs1799983变异的患者更容易出现早期复发(OR=1.71，95%CI：1.06～2.79，P=0.028)，且早期复发时间更早[(11±16) dvs. (20±25) d，P=0.016]，但与晚期复发无关，分析原因可能是eNOS3的rs1799983变异加重了房颤术后的急性炎症反应，导致房颤的早期复发。可溶性环氧水解酶基因(EPHX2)编码可溶性环氧水解酶(sEH)，Wutzler等[10]发现EPHX2与房颤术后复发相关，他们对200例房颤患者进行研究，术前通过基因测序测定EPHX2的两个SNPs位点(rs42507953和rs751141)；术后随访两年，结果发现rs751141提高了房颤术后复发率(OR=6.076，95%CI：2.244～16.451，P<0.001)并增加了sEH的表达(sEH对心肌具有保护作用，可减轻射频消融术对心房肌的损伤，使电传导更易修复，导致房颤复发)；而另一位点rs42507953与房颤射频消融术后复发无关。胡晓锋等[11]研究了150名行射频消融术房颤患者的血管紧张素转化酶(ACE)基因的三个标签单核苷酸多态性(tSNPs)，经过57.5个月的中位随访期，比较复发组与未复发组数据，发现复发组中T等位基因频率明显低于非复发组(8.3%vs. 19.1%，P=0.003)，提示T等位基因是患者房颤术后的保护因素，可以降低房颤复发风险。Wu等[12]研究表明，汉族人口中IL-6受体基因rs4845625多态性位点与房颤术后复发相关。

总之，与房颤复发有关的SNPs位点有很多，它们不仅在分子层面上为房颤复发机制的研究提供了更多的证据支持，而且对房颤临床治疗方式的选择也有重大的指导意义。然而，目前所知的房颤相关基因只是冰山一角，更多的相关基因有待研究者们探索和揭秘。

2 代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高脂血症为主要表现的临床综合征。近年来Wojcik等[13]研究发现MS与房颤射频消融术后复发有关，是房颤术后复发的危险因素。汤日波等[14]依据是否患有MS，将248例行导管射频消融术的持续性房颤患者分为两组，经过(404±303) d的随访研究，得出MS组的房颤术后复发率显著高于非MS组(58.3%vs. 41.4%，P=0.017)，且多因素分析揭示了MS是房颤复发的独立危险因素(HR=1.98，95%CI：1.04～3.76，P=0.036)。Chao等[15]将首次行射频消融术的228例阵发性房颤患者纳入研究，其中糖代谢异常患者65例，经过(18.8±6.4) 个月的随访，比较发现糖代谢异常患者的复发率更高(18.5%vs. 8.0%，P=0.022)，这类患者的左右房激动时间较其他阵发性房颤患者更长[LA：(108.4±22.3) msvs. (94.0±17.5) ms，P<0.001；RA：(107.2±15.4) msvs. (96±16.5) ms，P<0.001]，且心房电压更低[LA：(1.48±0.74) mVvs. (2.05±0.78) mV，P<0.001；RA：(1.46±0.61) mVvs.(2.00±0.70) mV，P<0.001]。Wutzler等[10]的研究结果也显示MS患者射频消融术的成功率较低(46.4%vs. 56.8%，P=0.006)。Shah等[16]连续入组350名行射频消融术的房颤患者，其中264例随访超过1年，研究表明高血压(HR=2.18，95%CI：1.89～5.39，P=0.009)和高脂血症(HR=4.01，95%CI：1.84～8.73，P<0.001)是术后晚期复发的独立预测因子。Dinov等[17]术中标测了236名房颤患者的电压图，发现伴有MS的房颤患者中46%存在左房低电压，而在不伴有MS的房颤患者中该比例为8.2%，二者比较差异有统计学意义(P<0.001)；经1年随访，分析结果提示左房低电压与房颤复发相关(OR=2.99，95%CI：1.36～6.56，P=0.006)，左房电压指数每增加1个单位，房颤术后复发率可能升高84.5%。

MS与炎症反应密切相关。它损伤心房组织，使心房发生电重构和结构重构，导致心房体积增大、基质改变，其电生理特征表现为心房电压降低、电传导减慢，当肺静脉-心房电传导恢复后，房颤更易复发和维持。

3 血清炎症指标

大量研究[18-19]表明房颤的发生发展与机体的炎症反应密切相关，其中血清炎症指标因其易提取性而广泛应用于临床研究。目前，与房颤射频消融术后复发相关的常见血清炎症指标有C反应蛋白、白介素-6、同型半胱氨酸、肿瘤坏死因子、血管紧张素Ⅱ等。近年来，多项研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比例(NLR)[20]、基质金属蛋白酶(MMPs)[21]及转化生长因子-β(TGF-β)[22]与房颤射频消融术后复发密切相关。

3.1 中性粒细胞/淋巴细胞比例

NLR与房颤复发间的内在联系尚不明确，可能与炎症反应导致心房细胞发生电生理及结构上的改变、心房肌细胞钙超载诱导心房肌细胞凋亡、心房纤维组织增生引起心房基质重构有关。上述因素促进房颤进展，从而使其术后复发率升高。

3.2 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMPs)是调节细胞外基质代谢的重要酶类，与房颤患者心房重构关系密切。Wang等[21]研究表明MMP-2与房颤射频消融术后复发相关。Kimura等[27]连续纳入54例首次行射频消融术的房颤患者，术前测定MMP-2水平，平均随访9.7个月，29例维持窦性心律；比较发现未复发组与复发组的 MMP-2水平差异有统计学意义[(748±132.7)ng/mLvs.(841.2±152.4)ng/mL，P=0.042]；多因素回归分析结果提示MMP-2≥766 ng/mL是房颤复发的独立预测因素。日本学者Okumura等[28]也报道了类似的结果。柳磊等[29]将80例行风心病瓣膜手术同期接受慢性房颤射频消融术的患者纳入研究，测定其左心耳组织中MMP-2的mRNA和蛋白表达水平，平均随访6个月，复发24例，比较发现复发组MMP-2的mRNA及蛋白表达较房颤消除组显著增强[(126.75±47.67)vs. (62.43±31.41)，P<0.001；(140.33±35.17)vs. (82.57±29.56)，P<0.001]，且MMP-2 的mRNA和蛋白表达与左心房直径也呈显著正相关(r=0.465，P=0.003；r=0.571，P<0.001)。裴强等[30]回顾性分析了102例行射频消融术的阵发性房颤患者，术前测定血浆MMP-2浓度，平均随访6个月，发现复发组MMP-2浓度明显升高；多因素回归分析结果表明MMP-2浓度是房颤复发的独立预测因素(OR=4.829，95%CI：1.1～18，P=0.002)。李源等[31]研究得出MMP-9与左心耳的胶原容量分数呈正相关，与风心病导致的房颤射频消融术后复发存在相关性。

目前认为MMPs影响房颤射频消融术预后的机制可能为MMPs可在基因转录、表达等多个水平作用于房颤患者。MMP-2致使胶原过度降解、心房肌细胞连接结构缺失、心房扩大，同时，心房肌纤维化造成房内传导不均一，有利于房颤的发生和维持。

3.3 转化生长因子-β

转化生长因子-β(TGF-β)是房颤中心肌纤维化过程的重要调节因子[32]，与房颤的发生、发展与维持有密切联系。谢峻等[22]研究了33名瓣膜病合并房颤患者，患者同期接受了瓣膜置换术与射频消融术治疗，平均随访12个月，共10例复发，统计分析结果表明：复发组右心耳组织中的TGF-β水平明显高于未复发组，TGF-β水平是房颤术后复发的预测因素。吴钢等[33]连续入组100例行导管消融术的房颤患者，术前测定患者血浆TGF-β1水平，术后平均随访12个月，共30例复发，比较得出阵发性及持续性房颤患者所在的复发组，其TGF-β1水平均高于未复发组，经统计分析，最终发现术前血浆 TGF-β1水平与房颤消融术后复发有关(OR=1.17，95%CI：1.05～1.31，P=0.004)。Wu等[34]连续入组200例行射频消融术的房颤患者，术前测定其血浆TGF-β1水平，通过比较复发组与未复发组患者的TGF-β1水平[(34.63±11.98) ng/mLvs. (27.33±9.81) ng/mL，P=0.026]，最终分析发现TGF-β1是房颤术后复发的独立预测因素，且其预测作用大于左房前后径。究其原因，可能为TGF-β1水平升高加重了心房纤维化，引起心房电重构及结构重构，从而形成房颤基质，导致房颤更易复发。

4 结语

综上所述，影响房颤射频消融术后复发的因素有很多，除了患者的一般临床特征和心脏本身的疾病以外，基因多态性、血液生化指标、炎症因子等新的因素的发现不仅从分子生物学的角度为房颤复发机制的阐释提供了理论依据，而且为临床评估房颤的进展和预后提供了切实可行的方法，也对房颤治疗手段的选择具有重要的指导意义。

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(本文编辑：顾艳)

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Research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation

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（1. Heart Center, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian Liaoning 116001; 2. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian Liaoning 116011, China）

As one of the most commonly seen arrhythmias, atrial fibrillation(AF) brings heavy life and financial burdens to patients and society. Although radiofrequency catheter ablation has become an important treatment for AF, the problem of postoperative recurrence is still in the process of resolving, and becomes a hot spot in medical research. This review summarizes the latest research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation, both at home and abroad.

atrial fibrillation; radiofrequency catheter ablation; risk factors of recurrence

R541.75

A

2095-9354(2016)06-0442-05

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.06.014

2016-08-20)