中西医结合抗肝纤维化之路——记上海中医药大学附属曙光医院徐列明教授

本刊记者：东来

中西医结合抗肝纤维化之路
——记上海中医药大学附属曙光医院徐列明教授

本刊记者：东来

人物档案

徐列明：医学博士，研究员，教授，博士生导师。曾任上海中医药大学上海市中医药研究院肝病研究所所长、上海市中医肝病临床医学中心副主任、上海中医药大学附属曙光医院肝二科主任。现任肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海中医药大学）副主任、国家中医药局慢性肝病虚损重点研究室主任。目前兼任中华医学会肝病委员会肝纤维化专业组副组长、中国中西医结合学会肝病专业委员会常委、上海市中西医结合学会常务理事、上海市中西医结合学会肝病专业委员会主任等。

长期致力于中医药、中西医结合抗肝纤维化的研究。在国内最早开展大鼠肝星状细胞的研究，并将中医药研究引入到以肝星状细胞为对象的实验研究中。在美国建立了世界上第一株人肝星状细胞株，并以本人姓名拼音首字母命名，LX-2。该细胞株被认为是“慢性肝病的革命性研究，可能导致抗肝纤维化治疗法的诞生”。在国内外学术刊物上已发表研究论文140余篇。

高考改变命运，走上中医药抗肝纤维化之路

徐列明教授1954年出生于上海，从小酷爱读书，学习成绩总在班内名列前茅。小学5年级时，文化大革命开始了，从此到1971年中学毕业，一直没有机会系统读书。中学毕业以后，他被分配到理发店工作，学徒三年，认认真真学习理发技艺，虽然掌握了精湛的手艺，但是他还是时时感到前途渺茫。1977年，恢复高考的喜讯再次激发起他的求知欲，给他带来了前进的希望。

在每天辛苦工作之余，全力以赴地投入学习。考试前向师傅请了一星期假，没日没夜地突击学习数理化。尽管由于学业荒废多年，没有如愿考取工科，但是经过努力复习及自学，最终还是被上海中医学院成功录取，24岁的他成为文革后首届中医本科生，从此改变了他的命运和人生轨迹。

大学求学期间，徐列明同其他文革后恢复高考的同学们一样，都是非常努力地学习，如饥似渴地汲取知识，把失去的宝贵时间抢回来。那种学习的劲头，受到老师们的称赞，令后学者难以企及。1982年底，他以优异的学习成绩毕业，获得学士学位，并通过选拔考试，先留校在中药教研室当助教，后被王玉润教授招募去从事中医药抗肝纤维化的研究，先后担任住院医生和研究实习员。

工作了3年后，他迫切的感受到要担负起用中医药治疗肝纤维化这个世界性难题的临床和实验研究的重任，需要进一步深造，以掌握更多更新的知识。于是，他报考了王玉润教授的研究生，先后在职攻读硕士学位和博士学位，给自己规划了研究抗肝纤维化的人生道路。

徐列明的恩师王玉润教授，是上海中医药大学的前身上海中医学院的第三任院长，虽然出身于中医世家，是位名老中医，但他绝不排斥西医。相反，他主张中西医结合，利用包括现代医学在内的科学成果来诠释、充实和发展中医。王教授不只是传统的中医，更是注重通过科学研究挖掘中医药精髓，提高临床疗效的新型中医。在恩师耳提面命、言传身教的要求和影响下，徐列明深刻认识到，当代中医，不能只是单纯继承前辈的知识，不去研究中医理论和中药，没有创新发展，中医事业必然止步衰退。求学于研究过程中，他逐渐立志成为像恩师一样的新型中医，立足中医、中西医结合，致力于中医现代化。

早期，徐教授研究中医，注重在提高疗效上下工夫，当时为了提高治疗肝硬化腹水的疗效，他曾和同事一起，翻遍3厚本《中药大辞典》，逐页查找到明确记载经临床和实验证实有利水效用的中药，组方应用，有效提高了疗效。但是，逐渐他认识到，单纯临床显示中药疗效还不够，还必须阐明中药的作用机制。讲清了药理，才能使患者信任、认可西医。为此他投入了大量的时间和精力进行科研。

留学扩展视野，开拓中西医结合抗肝纤维化

高考给了徐列明改变命运的机会，改革开放给了他走向世界的机会。徐列明先后获得2次公派出国进修学习的机会。

第1次是1994年，去美国纽约布朗克斯退伍军人医院酒精研究和治疗中心，为期3个月。当时该中心主任Lieber教授是国际屈指可数的研究肝纤维化权威，徐列明去那里主要是学习肝星状细胞分离培养技术。没去多久，Lieber教授要他在实验室里介绍国内研究的情况。他用幻灯片介绍了桃仁提取物合虫草菌丝治疗肝纤维化的临床和动物实验的病理和免疫组化观察结果。演讲结束，虽然同实验室的中国学者们都称赞他在国内干得不错。但是Lieber教授还是提出了很多问题，这引发了他深入思考。

当时国内用的免疫组化等实验方法都是国外70年代应用的实验技术，而美国现在已经进入研究基因的时代，纯用20年以前的技术来显示研究结果，必然会引起很多质疑，说服力不够。这使徐列明明确认识到，一定要紧跟国际研究热点研究中医药，这样才可能使中医药走向国际学术界。也萌发了他要长期出国学习的想法。

1997年，他第2次被公派出国，做博士后研究共3年半。先后在美国科罗拉多卫生科学中心肾病和高血压科，国际著名肾脏病权威Schrier教授的指导下，从事“一氧化氮在肝硬化腹水形成中的作用”的研究；在美国纽约大学西奈山医学院肝病实验室，国际著名肝纤维化研究权威Friedman教授的指导下，在世界上第一次从正常人肝分离并用转基因方法建立了肝星状细胞株，并以徐列明姓名拼音首字母命名为LX-2，且获得了专利。LX-2肝星状细胞株已被国内外数百家研究机构应用于肝纤维化的研究，该细胞株被美国《临床病理学杂志》称为“慢性肝病的革命性研究，可能导致抗肝纤维化治疗法的诞生”。回国后，徐列明在国内最早开展大鼠肝星状细胞的研究，并将中医药研究引入到以肝星状细胞为对象的实验研究中。先后2次留学经历，不仅扩展了个人的科研视野，也让他将多项先进实验技术带回了国内，开拓了中西医结合研究肝纤维化的方向，更加促进了他所在的肝病研究所用中医药抗肝纤维化的研究水平的提高，更坚定了他在抗肝纤维化研究道路上走的更远的决心。

抗肝纤维化道路，任重道远

各种慢性肝病因肝脏持续性损伤，多会伴有肝纤维化。这是因为肝脏内因炎症而损伤的肝细胞坏死后被机体清除，缺损的部位如被增生的肝细胞修复，则肝纤维化程度轻甚至没有纤维化；缺损的部位如被增生的纤维组织填充，肝纤维化程度就较重；如果纤维组织不断增生，侵入肝组织内，破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝脏质地变硬，就形成了肝硬化。目前国内外尚无专治肝纤维化的西药问世，原因之一是肝纤维化形成机制非常复杂，影响环节多多，而针对单一作用环节筛选出的抗肝纤维化药物，作用有限，难以在临床奏效。

徐列明从医30多年来，与同事们一起，创新肝纤维化和肝硬化的中医发病理论并在临床实践中得到验证。

治疗中重视健脾养阴、扶助正气，提出扶正化瘀治则。通过多年的临床研究、数十次的动物实验和细胞培养，创新研制了扶正化瘀胶囊/片，中药复方成分复杂，作用环节众多，可以有效抗肝纤维化，因此该药成为国家批准的新药，上市十多年以来，已在全国广泛应用，使得大多数经治慢性肝病患者的病情得到控制，不再进一步发展，其中约有半数患者肝纤维化的程度有了不同程度的逆转，肝硬化患者的5年生存率明显超过文献报道。

徐列明教授团队见证并参与了从过去认为肝纤维化不可逆转，到如今证实肝纤维化是可逆的这一观念改变的过程。虽然中药复方能有效抗肝纤维化，但是由于其作用机制复杂，很难被研究揭示。徐教授认为将来我国肝纤维化的研究方向，除了继续揭示肝纤维化形成的调控机制外，可将抗肝纤维化作用明确、并经体外实验证实作用环节各有侧重的几种中药组分/成分合理组成复方，如在体内实验和临床证实了疗效，则可通过体外实验探讨整方的作用机制，体内研究药代途径。这种中药组分/成分复方相较传统中药复方更容易质控，也可能解决某些中药的农药残留问题，有利于中药走向世界。在不同的植物中提取相同组分或成分，可以充分地利用中药材的有限资源，避免与粮争地。

虽然近年有很多人质疑在有效的抗肝炎病毒治疗的情况下，中医药抗肝纤维化的价值。但是据统计推算，我国HBsAg阳性者约9300万，其中慢性乙型肝炎患者有2000万人以上，有一部分患者在接受抗病毒病因治疗，主要是口服核苷类药物，少数注射干扰素。这些患者肝脏炎症得到抑制，有的患者肝纤维化程度也有好转，但是比例还不高。我们的临床试验结果显示，抗乙肝病毒治疗的患者，再接受抗肝纤维化治疗，疗效明显提高。

最后，徐教授表示：我国抗HCV阳性的丙型肝炎病毒感染者约有1000万人，虽然近来可以服用直接抗丙肝病毒的药物，短期内即可清除病毒，但是肝纤维化并不会随之消失。有资料表明，我国因过量饮酒造成肝损伤者约有6000万人，非酒精性脂肪肝人群可能有2亿人之多，他们中的一部分会由肝纤维化发展为肝硬化。此外，还有相当多的自身免疫性肝病、代谢性肝病、血吸虫病等患者，可以合并肝纤维化。因此我国肝纤维化患者的数量十分庞大。鉴于治疗肝纤维化的西药尚未问世，抗肝纤维化的中药制剂还将独当一面。即便将来在肝纤维化领域研发出西药，中药与之可能是互补的关系。我国科学家还在研究更高效的抗肝纤维化中药制剂，中药抗肝纤维化还大有用武之地。

记者：您能总结一下您这些年来在临床和科研方面取得了什么成绩吗？

徐列明：虽然我很努力干事业，但是取得的成绩还不够，屈指可数，大致只干了4件事：

1、我以健脾益气、滋补肝肾为主兼以活血化瘀之法，治疗各种慢性肝病、肝硬化和肝癌，取得一定的疗效，治愈了一部分患者、延长了一部分患者的生命。

2、我在美国进修期间，创建了世界上第一株人肝星状细胞株，并以我的姓名拼音首字母命名LX-2，已在国内外数百家研究机构应用于肝纤维化的研究。该细胞株被美国《临床病理学杂志》称为“慢性肝病的革命性研究，可能导致抗肝纤维化治疗法的诞生”。

3、我参与研创了扶正化瘀胶囊，成为国家新药，在国内和港澳上市应用，列为我国首家中药二级保护品种；我为推广和临床正确应用我们的科研成果不遗余力地作宣讲；我在扶正化瘀胶囊/片治疗肝纤维化的基础上，用于治疗肝硬化的并发症，如预防食管曲张静脉出血和肝源性糖尿病；探索用检测肝脏弹性的方法评估抗肝纤维化的疗效。

4、我在国内最早开展大鼠肝星状细胞的研究，并将中医药研究引入到以肝星状细胞为对象的实验研究中。

我个人的成绩是微不足道的。我将继续努力，带领团队，培养学生，在中西医结合抗肝纤维化研究的道路上奋力前行，研发更高效的肝纤维化治疗中药制剂，更深入地阐明中药的作用机制，为我国抗肝纤维化的研究和临床疗效在国际学术界占有重要地位而努力。