唐红：乙肝特殊人群的治疗

本刊记者：陈词

唐红：乙肝特殊人群的治疗

本刊记者：陈词

人物档案

唐红：教授、博士生导师，国家杰出青年基金获得者。现任四川大学华西医院感染性疾病中心主任，生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任，中华医学会感染病学分会常委，中华医学会肝病学分会常委，四川省医学会感染病专委会主任委员，四川省医学会肝病专委会候任主任委员。

从事感染性疾病的教学、医疗和科研工作20余年，曾先后赴日本和美国从事HBV分子生物学研究。在感染性疾病特别是各型病毒性肝炎及肝硬化的诊断和治疗，以及病原微生物的检测方面有丰富的经验。作为课题负责人先后承担国家杰出青年科学基金1项、“863”课题1项、“973”分课题3项、“十一五传染病重大专项”2项、“十二五传染病重大专项” 2项和自然科学基金课题8项，抗感染药物多中心临床研究课题30余项。发表论文及综述200余篇，其中SCI论文100余篇。曾先后获四川省科技进步一、二、三等奖，中华医学科技奖三等奖，获四川省第四届青年科技奖、四川省十大杰出青年科技人才奖、政府特殊津贴。先后任Virology Journal、Liver International、《中华肝脏病杂志》等10余种杂志的编委。

对于慢乙肝患者而言，我们主要有以下几个比较值得关注的特殊人群：

1、处于疾病本身的特殊阶段的患者，比如肝硬化、肝衰竭、肝癌人群。

（1）肝硬化患者

中国乙肝相关肝硬化的患病人群是相当大的，因此这个人群的治疗还是比较受到关注的。我国2015年新版慢乙肝防治指南针对乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的指征放宽并简化了抗病毒治疗适应证，只要存在肝硬化的客观依据，无论ALT和HBeAg情况，HBV DNA阳性患者均建议积极抗病毒治疗。这里需要强调的是，对于普通HBV DNA检测阴性的肝硬化患者应尽量完善高精度HBV DNA检测。甚至有指南提出对于失代偿肝硬化患者而言，只要HBsAg阳性，应考虑抗病毒治疗。对这类患者优先推荐选用强效低耐药的核苷(酸)类似物（NAs）ETV或TDF进行抗病毒治疗。对于肝硬化患者，长期抗病毒治疗是至关重要的。

（2）肝衰竭患者

无论是急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者，只要HBsAg阳性或HBV DNA阳性，应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议ETV或TDF这类强效低耐药的NAs进行抗病毒治疗。需要强调的是对于这类患者抗病毒治疗一定要“早”、“强”、“长期”；不能等到肝衰竭中晚期再抗病毒；不能选用不能快速抑制病毒的药物；更不能随意停药、短期服药。

（3）肝癌患者

目前大家对于HBV相关肝癌逐渐有了更深入的认识。对于HBV相关的HCC患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃 ，因此HBV抗病毒治疗是肝癌综合治疗中的重要组成部分。而且有效的抗HBV治疗能够尽量减少残存的好的肝细胞再发肝癌。

2、不同的年龄阶段人群，比如儿童、妊娠期的孕妇等。

（1）儿童患者

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不推荐抗病毒治疗。对于肝功能异常者，需谨慎观察一段时间以判断有无自发血清学转换。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。对于儿童慢性乙肝患者在启动抗病毒治疗之前，需全面评估治疗的利益与风险，更需关注的是药物安全性及长期治疗的耐药性问题。2岁以上的儿童能够应用普通IFN、LAM和ETV，12岁以上的儿童还可以选择ADV和TDF。

（2）妊娠期的孕妇

随着中国二胎政策的开放，越来越多的慢乙肝患者面临妊娠的问题。主要涵盖孕前、孕中和孕后几个方面的问题。若为慢性HBV携带者，可考虑先怀孕；若为比较年轻的慢乙肝患者，怀孕需求没有那么急迫，若有治疗适应症，尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗，停药后再考虑怀孕的问题。如果患者为慢乙肝，且年龄较大，妊娠需求急迫，无法等到停药后再怀孕，这种就必须和患者沟通好，并且选用妊娠B级类的药物（如替诺福韦酯或替比夫定）进行抗病毒治疗。 如果患者原本为慢性HBV携带者，在孕中出现了肝炎活跃，同样在告知风险后选用妊娠B级类的药物进行抗病毒治疗。还有一个慢乙肝患者母婴阻断的问题，只要母亲为HBV感染者，所有小孩出生后必须使用乙肝疫苗联合高效价乙肝免疫球蛋白方案进行HBV母婴传播阻断。当然这个方案，可以阻断85%以上的HBV母婴传播，但是对于HBV病毒载量较高的患者（大于2x106IU/ml）阻断失败的概率相对较多，为进一步减少母婴传播的可能，HBV病毒载量较高的患者在孕后期（24-28周）可以进行妊娠B级类的药物的抗病毒治疗。具体的药物，要根据医生的意见和自身实际情况来抉择。当然还有药物的安全性问题，从目前的数据来看，还没有发现因为母亲服用药物对婴儿产生影响，当然进一步观察长期的安全性还是很有必要的。

3、合并其他疾病的人群，比如乙肝合并感染丙肝的患者，或者有其他疾病需要服用免疫抑制剂的患者。

（1）HBV、HCV合并感染人群

由于中国HBV、HCV感染的人群均有较大的基数，因此乙肝合并丙肝病毒感染并不是一个罕见的问题。这种类型的患者总体特点是：丙肝病毒的复制比乙肝相对更“强势”，一般的患者有时候乙肝DNA还处于阴性，在考虑优先治疗的时候，就要考虑是哪个病毒占主要的地位。如果是以丙肝占主，也就是HCV-RNA阳性，而HBVDNA为阴性，肝功能异常，这个时候我们就是先治疗丙肝。以前的话，我们就是直接进行干扰素治疗，因为干扰素本身就具有治疗乙肝的功能，如果效果不是很好，那么就加上核苷（酸）类药物；如果两个病毒DNA都呈现阳性，先治疗丙肝之后，说不定会发现患者只是一个乙肝携带者；如果仍旧两个病毒都是活跃的，那么就不能单单只使用干扰素，还需要加核苷（酸）类药物进行联合治疗。不过，DAA出现之后我们也可以将丙肝治疗之后，再来看乙肝复制的情况。当然因为目前DAA还未在中国上市，而且合并用药太多的话说不定也会产生一定的副作用。

（2）使用免疫抑制剂的人群

指南对于这类人群的治疗意见也是分了层次的，一个是表面抗原阳性的，无论DNA和转氨酶的情况如何，只要你使用化疗或者激素、免疫抑制剂都要进行抗病毒治疗，避免乙肝的激活。既往的观点对于核心抗体阳性，表面抗原和DNA都是阴性的患者，大家可能觉得没什么问题，但是最近几年，越来越多的证据显示如果是用那种比较强的免疫抑制剂，特别是B细胞单抗之类的制剂，已经发现有很多案例由于使用这种强抑制剂，导致了表面抗原阴性的人群HBV的激活甚至导致重肝的发生。所以即便表面抗原为阴性的患者，如果要使用类似的免疫抑制剂应该预防性的使用。甚至还有更积极的观点，即使是三个抗体呈阳性，如表面抗体、e抗体、核心抗体为阳性的患者，也就是既往感染者，在使用强的免疫抑制剂时也有可能再次出现乙肝激活的情况，这部分人群也应该积极关注。

总体而言，药物的选择对这些特殊的人群，比如肝硬化患者、重肝类人群、使用免疫抑制剂人群，都是推荐的强效低耐药的药物；对于妊娠患者而言，都要选用妊娠B级药物。