陈新月：慢性乙型肝炎的治疗定目标比定疗程更重要

本刊记者：陈词

陈新月：慢性乙型肝炎的治疗定目标比定疗程更重要

本刊记者：陈词

人物档案

陈新月：首都医科大学附属北京佑安医院主任医师、教授，博士生导师，国际医疗部主任，中华医学会肝病分会全国委员，北京医学会肝病学会主任委员。研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制。对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验。承担及参加国家、北京市重点课题研究多项，发表核心期刊论文70余篇，SCI收录17篇。任《中华肝脏病杂志》、《中华实验及病毒学杂志》、《临床肝胆病杂志》、《中国肝脏病杂志》 、《传染病信息》、《北京医学》等多种杂志编委及中央北京市干部保健专家。

记者：陈教授，您好！我们都知道慢性乙型肝炎（CHB）的治疗是一个长期过程，但大部分患者都希望能在固定疗程内实现停药，那么对于CHB的治疗疗程的选择是固定还是不固定呢？

陈新月：对于CHB患者来说，当然希望固定疗程，而且越短越好，但是CHB特别难治，短时间解决不了问题，所以需要长疗程。从2005年、2010年、2015年这3个版本的中国慢性乙型肝炎诊疗指南来看，推荐治疗的疗程越来越长，以e抗原阳性乙肝为例，要求总疗程至少4年，即达到e抗原血清学转换后需要巩固治疗3年，因为停药早容易复发。但是多长疗程才是合适的，对于不同的患者肯定不尽相同。所以我认为对于CHB的治疗更应该考虑是否达到了可以停药的目标，而不是人为制定的疗程。之所以不建议固定疗程是因为不同的个体病情不一样、对治疗的反应性不一样、达到的治疗目标也不一样。如果能够达到既定的治疗目标，且停药后不复发，那么治疗目标显得比疗程更重要。对于肝硬化、肝癌患者来说，因为病情较重，没有治疗终点，不在本文讨论之列。

以有抗病毒治疗指征的HBeAg阳性、HBeAg阴性CHB患者为例，一般患者均有强烈的停药意愿，希望能通过短时间治疗且停药后不复发。但以目前的抗病毒治疗效果及治疗策略而言难以达到又快又好的愿望。目前针对慢乙肝的病原治疗药物有干扰素（普通干扰素和长效干扰素）和核苷（酸）类似物两种，核苷（酸）类似物针对HBV DNA的复制比较有效，但获得停药终点的几率相对较低，往往需要长期治疗，否则停药后易复发。而干扰素相对来说疗程比较固定，获得停药终点的几率相对较高，但总体疗效均不能令人满意。当然这两种药物均是各大乙肝指南推荐的用药，但对于一个个体而言似乎与药物关系不大，得看药物治疗结果是否达标。HBeAg阳性的CHB患者，达到HBeAg血清学转换之后，至少要巩固相当长一段时间，才能试着停药。HBeAg阴性的CHB患者，可靠的停药目标不是HBV DNA抑制和转氨酶正常，而是要追求更高的治疗目标——HBsAg转阴/转换。

记者：如果定目标不定疗程，势必会有一部分患者的疗程会非常长，临床如何把握呢？

陈新月：确实如此，如果定目标不定疗程，为了追求预定的治疗目标，只有延长疗程来争取。具体多长疗程会使疗效最大化，不同患者个体化差异很大，临床很难统一。对于延长疗程，我们有一个建议，那就是以疗效和安全为原则。既要看疗效，也要看安全性。定期对安全性进行评估，包括：血常规、肾功能、甲状腺功能、精神状态及B超的肝脏形态学评估。治疗的有效性通常是看HBsAg滴度的下降情况。只有又安全又有效的患者才是值得延长疗程、追求更高治疗目标的。如果一个患者采用干扰素和核苷（酸）类似物联用的方式，虽然效果较好、HBsAg进行性下降，但是由于患者耐受性较差或经济问题不能继续原方案，可以先停掉干扰素，继续使用核苷（酸）治疗。如果同时停掉核苷类，那么必然会复发，核苷（酸）类药物能够维持原已取得的成果，待机体休整一段时间或经济情况允许后，再联用干扰素，在原已经较低的HBsAg滴度基础上，实现HBsAg转阴。这种个体化的治疗方案虽然总疗程很长，但兼顾到患者的不同情况，避免病情反复、避免走回头路。所以应定目标不定疗程，安全有效作为原则，追求更高的治疗目标。

记者：如何制定治疗目标呢？大部分CHB患者都会有追求最高治疗目标的愿望，您怎么看呢？

陈新月：治疗终点的确定，因人而异，以目前的治疗手段及治疗策略，绝大部分患者难以达到HBsAg转阴。首先要看患者的疾病情况，如果是HBeAg阳性慢乙肝患者，基本的追求目标从“大三阳”变成“小三阳”，即要在HBV DNA转阴的基础上获得HBeAg血清学转换，然后再巩固一段时间，追求满意的终点就可以试行停药了。但是值得注意的是，在干扰素治疗患者，特别是长疗程治疗的患者往往HBsAg滴度会随之下降，如果HBsAg滴度在48周内下降1 log或者绝对值＜100IU/ml，那么也可以试着追求更高的治疗目标，即－HBsAg转阴或转换。我们不仅要“雪中送炭”，更要“锦上添花”，那么一定不能放过追求临床治愈的机会。

记者：对于HBsAg转阴的患者，随访期间出现复发，是按原来的方法治疗吗？

陈新月： 患对于HBsAg转阴的者，应尽量治疗到出现保护性抗体——即抗-HBs。目前尚不知道抗-HBs滴度达到多高或者巩固多长时间才不会出现复发。以我们自己仅有的一些临床经验，如果抗-HBs达到300mIU/ml（至少＞100mIU/ml），巩固治疗半年，那么复发率非常低（＜4%）。我们观察到的HBsAg转阴后出现复发大约有两种情况，再治疗的方法也不相同，一种是停药后HBV DNA及HBsAg均再次阳性，这种可以在随访的早期即HBsAg滴度较低时再次启动干扰素加核苷（酸）治疗，一些患者重新获得HBsAg转换后停药疗效仍可稳定维持；另一种是仅HBV DNA阳性，而HBsAg阴性甚至抗-HBs仍处于较高水平，如经检测可以发现是HBV S区变异所致，这种复发的治疗只能是核苷（酸）维持治疗，因为原来的中和保护性抗体已经失去了保护性。