吉西他滨联合卡铂治疗浸润性膀胱癌手术患者临床研究

刘春林，渠 渊，张进生，柴 军，刘 宁，吴宗山

（首都医科大学附属复兴医院，北京 100038）

吉西他滨联合卡铂治疗浸润性膀胱癌手术患者临床研究

刘春林，渠 渊，张进生，柴 军，刘 宁，吴宗山

（首都医科大学附属复兴医院，北京 100038）

目的 观察吉西他滨联合卡铂在浸润性膀胱癌手术前化学治疗（简称化疗）中的临床疗效。方法 将100例浸润性膀胱癌患者按随机数字表法分为研究组和对照组，各50例。研究组患者采用吉西他滨＋卡铂方案，对照组患者采用吉西他滨＋顺铂方案，21 d为1个化疗周期。两组患者均在完成2～3个周期后对化疗的近期疗效及不良反应进行评价；化疗后均采用保留膀胱的手术治疗，比较两组患者的远期预后效果。结果 研究组的缓解率为79．59%，总有效率为95．92%，与对照组的68．75%和91．67%相比，差异无统计学意义（P＞0．05）；化疗后两组患者的肿瘤最大径均较化疗前显著缩小（P＜0．05）；研究组的消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、皮疹及血管炎发生率显著低于对照组（P＜0．05）；研究组的1年，2年，3年生存率分别为71．43%，48．98%，34．69%，高于对照组的68．75%，41．67%，25．00%，但差异无统计学意义（P＞0．05）；研究组患者的3年中位生存期为24．5个月，高于对照组的23．7个月，但差异无统计学意义（χ2＝0．846，P＞0．05）。结论 术前应用吉西他滨联合卡铂在浸润性膀胱癌手术前化疗中的效果与吉西他滨联合顺铂相当，但前者毒副反应发生率更低，尤其是肾功能损害发生率更低。

吉西他滨；卡铂；浸润性膀胱癌；化学治疗；临床疗效

膀胱癌的发生与男性吸烟、亚硝酸盐的摄入及环境污染关系密切，病理上可见膀胱移行上皮肿瘤常侵袭至膀胱肌层，部分患者可发生膀胱肌全层病变[1－2]。通过手术对浸润型膀胱癌进行根治性切除是临床较普遍的治疗方式，但该手术切除范围较大，术后并发症多，导致患者生活质量下降[3]。保留膀胱的膀胱癌切除可减少术中损伤，但往往需要联合术前新型辅助化学治疗（简称化疗），迄今对于不同化疗方案的研究报道较少。笔者探讨了术前应用吉西他滨联合卡铂在浸润性膀胱癌手术前化疗中的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：诊断均经过病理学检查证实；首次确诊的浸润性膀胱癌；临床分期T2～T4期；未发生淋巴结及远处转移；研究方案获得我院医学伦理委员会批准，与患者签订知情同意书。

排除标准：已接受放射治疗(简称放疗)、化疗治疗；已出现转移；合并严重的心、肝、肾功能障碍；术前化疗不足2个周期；未得到远期随访观察。

病例分组：将符合纳入条件的100例浸润性膀胱癌患者采用随机数字表法分为研究组和对照组，各50例。研究组患者中，男43例，女7例；年龄48～79岁，平均（61．6±7．9）岁；临床分期T2期18例，T3期24例，T4期8例；病理学分级G1期15例，G2期26例，G3期9例；22例完成2个化疗周期，27例完成3个化疗周期，1例完成1个化疗周期。对照组患者中，男44例，女6例；年龄46～79岁，平均（60．4±8．5）岁；临床分期T2期19例，T3期26例，T4期5例；病理学分级G1期17例，G2期27例，G3期6例；20例完成2个化疗周期，28例完成3个化疗周期，2例完成1个化疗周期。两组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

对照组化疗方案：第1，8天，吉西他滨（江苏扬子江药业有限公司，批号为 Z200802839，规格为每支10 mg／mL）1 000 mg／m2静脉滴注；第2～4天，顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，批号为Z20102394，规格为每支50 mg／50 mL）25 mg／m2静脉滴注。观察组患者化疗方案：第1，8天，吉西他滨1 000 mg／m2，静脉滴注；卡铂（江苏豪森药业股份有限公司，批号为Z20080283，规格为每支1 g）400 mg／m2静脉滴注。21 d为1个化疗周期，两组患者均完成2～3个周期后采用保留膀胱的手术治疗。两组患者化疗过程中均给予常规保肝、止吐、护胃等支持治疗，补充足量液体，并根据患者24 h出入量及时补充所需液体量。

1．3 疗效判定标准

近期疗效评价标准[3]：参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)判定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。缓解＝CR＋PR，总有效＝CR＋PR＋SD；比较两组患者肿瘤最大径变化情况及患者化疗过程中的毒副作用发生情况[2]。毒副反应参照参照世界卫生组织（WHO）毒副反应5级分级标准。0度：无毒副作用；Ⅰ度：轻度毒副反应；Ⅱ度：中度毒副反应；Ⅲ度：重度毒副反应；Ⅳ度：有严重并发症。本研究中以（Ⅱ度例数＋Ⅲ度例数＋Ⅳ度例数）／组例数× 100%作为每组的毒副反应发生率。比较两组患者1，2，3年生存率及中位生存时间的差异。

1．4 统计学处理

采用SAS 9．0统计软件分析。计量资料以 X±s表示，计数资料以百分比表示，组间比较行 χ2检验；两组间生存函数比较用 Kaplan－Meier法，组间比较采用Log－rank检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效

化疗2～3个周期后，研究组的缓解率、总有效率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2．2 肿瘤最大径变化

化疗后，两组患者的肿瘤最大径较化疗前显著缩小（P＜0．05），但组间比较，差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。

表2 两组患者肿瘤最大径变化比较（X±s，cm）

2．3 化疗毒副反应

研究组的消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、皮疹及血管炎发生率显著低于对照组（P＜0．05），见表3。

表3 两组患者化疗毒副反应发生情况比较

2．4 远期预后

研究组的1，2，3年生存率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0．05），见表4。研究组患者的3年中位生存期为24．5个月，高于对照组的23．7个月，但差异无统计学意义（χ2＝0．846，P＞0．05），见图1。

表4 两组患者远期预后比较[例（%）]

图1 两组患者生存函数图

3 讨论

浸润型膀胱癌为较常见的膀胱肿瘤，可根据术前病理学诊断或泌尿系统超声诊断确定浅肌层及深肌层的侵袭深度[4]。根治性手术为既往普遍采用的膀胱癌手术方式，但由一组包括280例膀胱癌根治术后生活质量及并发症的研究分析可见，根治性手术对于浸润型膀胱癌的治疗并不具有理想的临床预后价值，排尿异常、局部复发及远处骨转移的发生导致患者5年内的再入院率达60%以上[5]。保留膀胱的手术方式具有创伤小、术后并发症少的特点，多数临床医生或学者认为，在术前联合进行静脉置管辅助化疗，可提高保留性手术的临床效果、利于术中病灶边缘的判断及病灶的完整切除[6]。由4个多中心临床试验，包括400例临床样本的荟萃分析可见，联合使用吉西他滨、顺铂或卡铂为基础的术前化疗，可使保留膀胱性手术的术后5年生存率提高15%，复发率降低20%左右，提示在保留性手术前联合新型辅助化疗的重要临床意义[7－8]。同时，早期进行股动脉介入化疗，可缩小病灶，利于手术探查，降低膀胱肿瘤的评级评期，特别是对于T3a期以后的膀胱癌，新型辅助化疗后进行尿道电切术可抑制局部复发及远处转移。

常用的化疗方案有GC（吉西他滨＋顺铂）及MVP（甲氨蝶呤＋长春花碱＋顺铂）方案等。吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，对DNA合成及复制具有显著的抑制作用，对泌尿生殖系统肿瘤有较可靠的杀伤作用。本研究结果显示，化疗后，两组患者的肿瘤最大径较化疗前显著缩小，其中研究组化疗后病灶从（3．46±1．49）cm缩小至（2．58±0．95）cm，病灶的缩小有利于术中完整切除移行上皮病变组织，降低术后后尿道及局部临近器官的转移。两组患者的术后近期疗效差异不大，这与文献[9－10]的报道一致，提示两者疗效相当，但仍需长期随访观察。

顺铂的肾脏毒性相对较强，对于肾功能不全的患者，顺铂对于肾单位及肾小球的滤过功能作用更明显，而卡铂与顺铂的作用机制相似，且与非铂类化疗药物无交叉耐受作用。本研究结果显示，研究组术后1年的生存率最高达71．43%，术后2年及术后3年的生存率则迅速降至48．98%及34．69%；研究组的术后生存率高于对照组，但差异无统计学意义，提示卡铂联合吉西他滨术前化疗的临床效果与顺铂相似。一项汇集了3项研究178例样本的Meta分析中探讨了T2a～T3b期膀胱癌保留膀胱手术的临床资料发现，术前规律的3个周期的股动脉介入化疗均可降低10%左右的术后复发，并使经尿道电切范围明显缩小，降低了术后15%的并发症，如尿道损伤的发生[11－12]。

卡铂对肠道上皮黏膜及肾单位的损伤较轻，但对于骨髓造血功能的抑制程度稍高，还使患者免去了因使用顺铂而需大剂量水化带来的不便[1，13－14]。本研究结果显示，研究组消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、皮疹及血管炎发生率显著低于对照组，提示了卡铂联合吉西他滨术前化疗的临床安全性。卡铂有剂量限制性毒性，可使血小板、血红蛋白、白细胞减少，但在化疗结束后14～21 d、停药后3～4周基本恢复，部分患者经过粒细胞集落刺激因子的升白作用后明显改善。同时，卡铂的血清白蛋白结合率低、半衰期短，可经肝脏及肾脏代谢后迅速排泄。

综上所述，术前应用吉西他滨联合卡铂在浸润性膀胱癌手术前化疗中的效果与吉西他滨联合顺铂相当，但前者毒副反应发生率更低，尤其是肾功能损害发生率更低。

[1]张 鑫，肖 博，陈 松，等．吉西他滨与顺铂新辅助化疗治疗肌层浸润性膀胱癌疗效观察[J]．中华实验外科杂志，2015，32（6）：1 451－1 453．

[2]张国辉，郑清友，关亚伟，等．保留膀胱综合方法治疗肌层浸润性膀胱癌的疗效评价[J]．现代泌尿外科杂志，2012，33（4）：374－376．

[3]杨庆亚，谢天朋，许清泉，等．不同化疗方式预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性[J]．实用医学杂志，2015，24（5）：795－798．

[4]牛文杰，李 洁．吉西他滨联合卡铂新辅助化疗在浸润性膀胱癌手术患者治疗中的应用[J]．山东医药，2014，54（28）：61－62．

[5]程宗勇，郭 闯，李旭明，等．MCP－1在非肌层浸润性与肌层浸润性膀胱癌中的表达及其意义[J]．实用临床医药杂志，2014，18（11）：46－48．

[6]刘华群，李国忠，宋文广，等．适形放疗、同步化疗、热疗加平消胶囊治疗晚期膀胱癌34例[J]．中国老年学杂志，2012，34（17）：3 765－3 766．

[7]黄 双，孙圣坤，徐阿祥，等．吉西他滨联合卡铂治疗局部浸润性膀胱癌的疗效分析[J]．现代生物医学进展，2013，54（17）：3 254－3 257．

[8]别克波拉提·别坎，哈力哈西·胡斯曼．肌层浸润性膀胱癌术后应用不同辅助方法治疗的临床效果观察[J]．实用癌症杂志，2015，23（6）：880－882．

[9]Yoneyama T，Tobisawa Y，Yoneyama T，et al．Carboplatin－based combination chemotherapy for elderly patients with advanced bladder cancer[J]．Int J Clin Oncol，2015，20（2）：369－374．

[10]Yasuda Y，Tobino K，Ko Y，et al．Successful treatment with carboplatin and pemetrexed for multiple lymph node metastases of lymphoepithelioma－like carcinoma from an unknown primary site[J]．Intern Med，2015，54（20）：2 651－2 654．

[11]Petrioli R，Roviello G，Fiaschi AI，et al．Carboplatin，methotrexate，vinblastine，and epirubicin（M－VECa）as salvage treatment in patients with advanced bladder cancer：a phaseⅡstudy[J]．Anticancer Drugs，2015，26（8）：878－883．

[12]Koie T，Ohyama C，Yamamoto H，et al．Neoadjuvant gemcitabine and carboplatin followed by immediate cystectomy may be associated with a survival benefit in patients with clinical T2 bladder cancer[J]．Med Oncol，2014，31（5）：949－953．

[13]孙建涛，杨金辉，魏澎涛，等．二次根治性经尿道膀胱肿瘤电切术加介入栓塞化疗治疗肌层浸润膀胱癌的研究[J]．中国现代医学杂志，2015，34（29）：106－108．

[14]黄金杯，薛学义，郑清水，等．丝裂霉素C与羟基喜树碱对膀胱癌术后化疗的有效性及安全性比较的Meta分析[J]．中国生化药物杂志，2014，34（6）：75－77．

Clinical Research of Gemcitabine Combined with Carboplatin in Treating Patients with Invasive Bladder Cancer Surgery

Liu Chunlin，Qu Yuan，Zhang Jinsheng，Chai Jun，Liu Ning，Wu Zongshan
（Fuxing Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing，China 100038）

Objective To observe the clinical efficacy of gemcitabine and carboplatin used in the chemotherapy before the invasive bladder cancer surgery．M ethods 100 patients with invasive bladder cancer patients who met the inclusion criteria were randomly divided into the study group and the control group，50 cases in each group．The study group received gemcitabine＋carboplatin，the control group received gemcitabine＋cisplatin，21 d was 1 course of treatment．The recent adverse reactions were evaluated in the two groups after completing 2－3 cycles of chemotherapy；after chemotherapy，all patients were treated with surgery that retained the bladder，and the longterm prognosis were observed and compared between the two groups．Results The response rate of the study group was 79．59%，the total effective rate was 95．92%，which had no statistically significant difference with 68．75%，91．67% of the control group（P＞0．05）；the tumor sizes of the two groups after chemotherapy were significantly reduced compared with before chemotherapy（P＜0．05）；the gastrointestinal reactions，liver damage，kidney damage，skin rashes and vasculitis of the study group were significantly lower than those of the control group（P＜0．05）；the 1，2，3－year survival rates of the study group were 71．43%，48．98%，34．69%，which were higher than 68．75%，41．67%，25．00% of the control group but without statistically significant difference（P＞0．05）；the 3－year median survival time of the study group was 24．5 months，which was longer than 23．7 months of the control group but without statistically significant difference（χ2＝ 0．846，P＞0．05）．Conclusion Preoperative gemcitabine combined with carboplatin in chemotherapy before invasive bladder cancer surgery has equivalent effect with gemcitabine combined with cisplatin，but the former combination has fewer incidence of adverse reactions，especially lower incidence of renal damage．

gemcitabine；carboplatin；invasive bladder cancer；chemotherapy；clinical efficacy

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)10－0060－04

刘春林（1979－），男，山东烟台人，大学本科，主治医师，研究方向为泌尿系统结石、排尿动力学，（电子信箱）betsyzs＠163．com。

2015－11－14；

2015－12－18)