慢性乙型肝炎后肝硬化中西医治疗研究进展

2016-12-27冯因克刘亚敏陈启龙

中国医药导报 2016年29期

冯因克　刘亚敏　陈启龙

[摘要] 慢性乙型肝炎后肝硬化是乙型病毒性肝炎发展到终末期的常见表现，后期可因出现肝性脑病、原发性肝癌、感染等严重并发症而导致死亡，临床治疗一直收效甚微。目前，尽管西医抗病毒依然是乙肝后肝硬化治疗的首选，但中医辨证治疗乙肝后肝硬化也具有独特作用。近年来，中医药在临床辨证及对症治疗乙肝后肝硬化已经有了大量的探索。本文从中医、西医及中西医结合三个方面综述了乙肝后肝硬化治疗的研究进展，并展望了精准医疗在乙肝后肝硬化个性化治疗上的应用前景，以期为乙肝后肝硬化精确治疗的发展提供参考。

[关键词] 乙肝后肝硬化；中医；西医；中西医结合；精准医疗

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0028-04

[Abstract] Cirrhosis due to hepatitis B is a common pathological consequence of chronic hepatitis B in final stage， which might lead to the emergence of hepatic encephalopathy， primary liver cancer， infection and other serious complications and death. However， the therapeutic efficacy of cirrhosis due to hepatitis B is challenging in clinical treatment. Presently， the western medicine is still the first choice for the treatment of hepatitis B cirrhosis， but the traditional Chinese medicine has a special therapeutic efficacy for the treatment of cirrhosis due to hepatitis B. In past decades， traditional Chinese medicine causing prospect for cirrhosis due to hepatitis B treatment. This paper reviews the development of cirrhosis due to hepatitis B treatments from traditional Chinese medicine， western medicine and the combination of traditional Chinese medicine and western medicine， respectively. Furthermore， this paper outlooks the application prospects of personalized treatment in cirrhosis due to hepatitis B process， in order to provide a theoretical reference for the development of precision treatment of cirrhosis due to hepatitis B.

[Key words] Cirrhosis due to hepatitis B； Traditional Chinese medicine； Western medicine； Integrated Chinese and western medicine； Precision medicine

慢性乙型肝炎后肝硬化是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的进行性慢性疾病。我国是乙肝病毒感染高发区，超过30%的慢乙肝患者会在未来15年内会发展成肝硬化[1]。由于发生肝硬化时肝脏已经出现实质性的不可逆转损害，临床治疗效果并不理想。中医在辨证的基础上结合西医抗病毒治疗，对乙肝后肝硬化有着独特的作用。本文分别从西医、中医及中西医结合等三个不同角度探讨乙肝后肝硬化治疗的效果及进展，以期为乙肝后肝硬化的临床治疗方案提供理论依据。

1 乙肝后肝硬化的西医治疗研究

西医认为乙肝后肝硬化是由于乙肝病毒等因素导致肝细胞呈反复性弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生等原因造成。临床除保肝、降酶及对症支持等综合治疗外，有效地抑制乙肝病毒复制是阻止其发展为重型肝炎的重要环节[2]。目前，用于抑制乙肝病毒的药物主要有干扰素与核苷类，由于干扰素有加速肝功能失代偿及导致肝衰竭的风险，因此临床多建议采用核苷类似物治疗乙肝后肝硬化。本文只探讨核苷类治疗乙肝后肝硬化的情况。

1.1 单独用药

拉米夫定是第一个被批准用于治疗失代偿期肝硬化的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物，作用位点在HBV-DNA聚合酶上，通过与三磷酸脱氧胞苷竞争来终止HBV-DNA链的合成，达到抑制病毒的作用[3]。张志沛等[4]指出治疗前患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）愈高，拉米夫定治疗的效果愈好，但长期应用可使病毒变异而产生耐药。

与拉米夫定相比，阿德福韦酯起效较慢，但可持续抑制HBV-DNA复制。周文兴等[5]发现阿德福韦酯能降低患者血清病毒载量，HBeAg阴转率逐步提高。李小溪等[6]进行回顾性研究证实，用阿德福韦酯治疗乙肝后肝硬化会对肾功能产生影响，且呈剂量相关性。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV-DNA多聚酶药物，能同时抑制HBV-DNA第一链和第二链的合成。李景明[7]发现替比夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化患者效果更佳，且无严重不良反应。张击波[8]研究表明替比夫定不仅有较强的抗病毒和改善肝功能的作用，还可用于乙肝孕、产妇患者的治疗。

恩替卡韦是一种环戊基脱氧鸟苷类似物，选择性抑制HBV-DNA聚合酶，对病毒DNA复制的起始、逆转录负链的延长均有抑制作用，且对共价闭合环DNA有直接抑制作用，长期应用耐药率低。张静[9]发现恩替卡韦能持续抑制病毒复制，保护肝细胞，延缓患者肝脏纤维化，对机体免疫功能有一定的保护作用。任辉等[10]证实恩替卡韦可缩短患者症状恢复时间，提高患者生存质量。

1.2 联合用药

临床研究表明乙肝后肝硬化患者可以联合使用抗病毒药物（如拉米夫定和阿德福韦酯、替比夫定和阿德福韦酯等）进行治疗。张松林[11]发现阿德福韦酯联合拉米夫定能有效抑制HBV-DNA的复制，促进患者ALT复常，患者肝功能状况改善明显。周荃[12]发现长期使用拉米夫定的一部分患者发生了HBV多聚酶YMDD基因变异，而拉米夫定联合阿德福韦酯用药则可以有效抑制病毒颗粒的产生，肝功能得到极大改善，肝纤维化、肝硬化的速度也被减慢。赵明聪[13]研究指出，替比夫定联合阿德福韦酯可以有效改善患者出现病毒变异株耐药性增高而疗效不佳的情况。

1.3 新药替诺福韦

日前，一种治疗乙肝的新药——替诺福韦在我国上市了。该药的化学名称为“富马酸替诺福韦二吡呋酯”，属于新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，它能通过干扰人体内乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒的复制，从而降低人血清及肝组织内的病毒载量。替诺福韦的抗病毒作用强，耐药性低，已经成为全球口服抗病毒药物中的佼佼者。目前临床正在进一步试用当中，鲜有文献报道。

2 乙肝后肝硬化的中医治疗研究

中医认为乙肝肝硬化的病理过程是一个动态变化过程，即是由实而虚、由表及里、由气入血、由轻到重的过程。湿热邪毒是乙肝肝硬化的始发因素和持续因素，正气亏损是肝硬化发展的内在原因及转归因素。因此，中医治疗乙肝后肝硬化具有整体调节和辨证论治的特点。

2.1 乙肝后肝硬化的辨证分型

辨证分型是中医诊病的特色。辨证分型是通过收集四诊信息资料来确定证型，是对机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括。李毅等[14]应用系统聚类方法将乙肝后肝硬化基本中医证型分为7类：湿热内蕴证、肝肾阴虚证、肝郁脾虚证、脾虚湿盛证、脾肾阳虚证、血瘀证、气（阳）虚证。来丽群等[15]发现转化生长因子β1、肝纤维化指标可以作为肝硬化的中医辨证中证型的量化指标。龚向京等[16]发现中医证候分布与病情存在相关性，肝硬化代偿期以肝郁脾虚型为主，失代偿期则以脾肾阳虚和肝肾阴虚型多见。杨新莉等[17]发现阴虚质和湿热质是肝硬化患者的主要体质类型，其中阴虚质病情最重，预后最差。随着肝硬化病情进展，机体的免疫状态发生改变，中医证型也随之发生变化，单纯虚证或单纯实证减少，虚实夹杂证增多[18]，表明证型会随时间、空间的推移发生动态演化。

2.2 乙肝后肝硬化的中医证候物质基础

证候的物质基础可能是由相关的基因群或蛋白群体表达异常及特异代谢组分共同构成[19]。基因表达谱研究显示，乙肝后肝硬化实证主要涉及脂质代谢调节、免疫与炎性反应等，虚证主要涉及过氧化物酶活性、细胞周期磷酸化调节等信号通路[20]。周迪等[21]对乙肝后肝硬化患者血清标本进行检测，建立肝硬化各中医证候血清蛋白质诊断模型。郭孜等[22]通过尿代谢组学研究发现，湿热内蕴证与肝肾阴虚证之间存在支链氨基酸的差异，表明肝硬化患者不同证候间存在着不同的尿代谢模式。陆奕宇等[23]检测了乙肝后肝硬化患者湿热蕴结证和肝郁脾虚证的mRNA表达谱，发现二者间的网络拓扑结构有很大差异。Guo等[20]发现血清蛋白质表达谱在肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证的肝硬化患者之间有明显分离的趋势。

2.3 乙肝后肝硬化的中医治疗

积极的抗肝纤维化治疗可能逆转早期肝硬化，或者延缓肝硬化的进程，防止其发展成失代偿期肝硬化或肝癌。谭正玉等[24]发现肝硬化患者口服活血软肝丸能改善肝脏血液循环，减轻炎性反应，稳定细胞膜，促进肝细胞恢复。梁瑞敏等[25]对肝硬化患者在辨证治疗基础上加服芪苓益肝颗粒，具有保护肝脏细胞及抗纤维化作用，有助于肝硬化患者生存质量的提高。

增强免疫功能也是中医治疗肝硬化的重要途径之一。尤海玲等[26]给予肝硬化患者口服加味五指毛桃汤，具有扶正、祛湿、解毒、化瘀的功效。佘万祥等[27]利用参芪二甲丸益气养血而不碍邪、祛瘀软坚而不伤正的功效，增强和调节患者免疫功能，抑制和清除乙肝病毒，改善肝脏微循环，增加白蛋白的合成，以达到缩小肝脾及抗肝纤维化的目的。张健等[28]认为乙肝后肝硬化在由实转虚、由阳入阴的过程中，脾肾之阳会逐渐亏耗，因此治疗重在温阳，切不可重用、久用苦寒之药。温阳益气汤由熟地黄、制附子、桂枝等10味药组成，全方以温阳化气、健脾疏肝为基本治法。临床研究结果证实，温阳益气汤在改善症状体征、肝脾肿大及血清肝纤维化指标方面疗效明显。

3 乙肝后肝硬化的中西医结合治疗

中医学产生于经验医学时代，注重整体但分析方法不足，而现代医学产生于实验医学时代，分析方法是它的优点但整体综合不足。二者各有长短，若将两者很好地联系起来，病证结合，优势互补，可以为患者提供更好的治疗和服务。

章美元等[29]发现拉米夫定、阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊能有效改善失代偿期肝硬化患者肝功能，并能逆转肝纤维化的病理改变，延缓疾病的进展。张国柄[30]发现苦参素联合拉米夫定治疗肝硬化比单一疗法更为显著，能最大限度延长患者的生命。脾虚既是肝组织病理损害较重的外在征象，也是肝组织抗损伤能力和再生修复能力不足造成肝组织病理变化的重要机制。张凤敏等[31]用健脾中药联合恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化，比对照组能更好地改善患者上腹胀痛、疲乏、纳呆、苔腻等临床症状。秦杰星等[32]利用扶正软肝丸联合阿德福韦酯治疗乙肝代偿期肝硬化，结果显示在改善肝纤维化指标、减轻脾脏厚度、减轻门静脉和脾静脉宽度方面效果更明显。此外，李爱芝等[33]应用舒肝宁注射液联合拉米夫定、杨建辉等[34]采用阿德福韦酯联合加味逍遥胶囊、李静[35]用恩替卡韦联合安络化纤丸、牛亚辉等[36]使用恩替卡韦联合解毒化瘀散结汤等，均取得了很好的临床疗效。

综上所述，三种方法对乙肝肝硬化的治疗均具有一定疗效，且各有所长。中医治疗乙肝后肝硬化的关键在于辨证论治，西医治疗注重病毒的抑制及肝功能恢复，而“病证”结合则是中西医结合的核心内容。随着系统生物学及生物大数据的快速发展，精准医疗已成为目前预防和治疗疾病的一种新方法。由于精准医疗是以基因组、蛋白组、代谢组及表观组等多个组学技术为基础，通过大样本人群与特定疾病类型来精确寻找致病原因及治疗靶点[37]。因此，随着人们对肝硬化发病机制的深入研究，实现对乙肝后肝硬化患者进行个性化精准治疗必然越来越得到人们的认同和应用，肝硬化治疗这一难题终将被人类所攻克。

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