强迫症患者全脑灰质与静息态功能影像研究

唐文新 朱齐丰 龚向阳 朱丞 王奕權 陈树林

●论 著

强迫症患者全脑灰质与静息态功能影像研究

唐文新 朱齐丰 龚向阳 朱丞 王奕權 陈树林

目的 探讨强迫症患者脑结构及脑功能异常以及治疗前后的变化。方法 采用3.0T核磁共振仪对18例未服药强迫症患者治疗前后进行全脑扫描，获得高分辨率3D-T结构后，采用优化的基于体素的形态测量学方法（VBM）计算全脑灰质容积；静息态功能磁共振成像（fMRI）数据采用低频振幅（ALFF）方法处理，并与16例年龄、性别相匹配的正常人群相对照。结果 与对照组相比，强迫症组右侧丘脑、双侧扣带回左侧尾状核及右侧苍白球体灰质容积减少（P＜0.05）；小脑前叶、左侧眶额上回、右侧额中回、左侧颞中回、左楔前叶、中央前回、中央后回等皮质结构灰质容积增加（P＜0.05）；右侧小脑与右侧顶叶静息态fMRI过度激活，左侧扣带回、豆状核与尾状核激活减弱（P＜0.05）；药物治疗反应良好的强迫症患者左侧丘脑、左侧豆状核、左侧壳核、左侧前、后扣带回灰质容积均较治疗前明显增加（均P＜0.05）；静息态fMRI结果提示治疗前后无统计学差异（P＞0.05）。结论 强迫症患者存在多个脑区灰质容积和静息态脑功能异常，有效的药物治疗可部分逆转这种异常状态。

强迫症 基于体素的形态测量学方法 静息态功能磁共振 灰质 容积

【 Abstract】 Objective To study whole brain gray matter and resting state functional image with MRI scan in obsessive-compulsive disorder(OCD)patients. Methods Brain magnetic resonance imaging(MRI)and resting state functional MRI(fMRI)were performed in 18 OCD patients and 16 healthy subjects.High-resolution three-dimensional images were processed using the voxel-based morphometry method.Resting state function image data was processed by ALFF method. Results There was a decrease in gray matter volume in the right thalamus,bilateralcingulate cortex,left caudate nucleus and right globus pallidus(P＜0.05),and an increase in gray matter volume in the cerebellum anterior lobe,left orbitofrontalgyrus,right middle frontal gyrus,left middle temporal gyrus,left precuneus,precentral gyrus and postcentral gyrus (P＜0.05)in OCD patients.OCD patients had overactivation of the right cerebellum and right parietal lobe and reduced activation of the left cingulate gyrus, putamen and caudate nucleus on resting fMRI(P＜0.05).OCD patients whose symptoms were improved after drug treatment had a significant increase in gray matter volume in the left thalamus,left putamen,left shell nucleus,left posterior and anterior cingulate gyrus(P＜0.05),but no significant differences were found on resting fMRI before and after treatment(P＞0.05). Conclusion There are abnormalities of the gray matter volume and resting fMRI in a number of brain regions in OCD patients,and the abnormalities can be partially reversed after effective drug treatment.

【 Key words】 Obsessive-compulsive disorder Voxel-based morphometry Resting state functional magnetic resonance imaging Gray matterVolume

强迫症是临床上很常见且难以治愈的一类精神障碍。20世纪80年代以来，随着神经影像学技术的快速发展，越来越多的证据表明“皮层-纹状体-丘脑-皮层”（cortical-striato-thalamo-cortical，CSTC）环路功能异常是强迫症发生的主要病理基础[1-2]。基于体素的形态测量学方法（voxel-based morphometry，VBM）作为目前脑结构成像的主要方法之一，自2000年提出后就被广泛用于强迫症研究，且主要集中在CSTC环路上脑区结构，但并不具有一致性，可能与样本大小、是否接受药物治疗有关，也可能与强迫症的异质性有关。到目前为止，强迫症关键脑区的结构变化仍未十分明确。5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是目前有效治疗强迫症的一线药物，但以往疗效的研究常停留在临床症状康复评估这一水平，较少探讨药物是否造成强迫症患者脑结构或脑功能的改变，从生理上改善强迫症病程，促进患者康复。因此，笔者通过优化的VBM方法比较未服药的强迫症患者与健康人之间的脑结构与功能的差异，并结合静息态功能磁共振成像（fMRI）和药物治疗前后观察，探索强迫症患者脑结构与功能的变化，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 强迫症组：为2012年1月至2014年6月就诊于杭州市第七人民医院门诊或住院的严重强迫症患者共18例，男11例，女7例；年龄18～54（27.3± 10.4）岁；Y-BOCS评分26～38（29.7±3.4）分；病程6个月～20年，平均（8.1±5.7）年；受教育年限9～16（13.5± 2.4）年。纳入标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-Ⅳ）强迫障碍诊断标准；（2）耶鲁-布郎强迫量表（Y-BOCS）总分≥25分，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分＜18分；（3）年龄18～60岁，右利手，初中以上文化；（4）入组前4周内未服用SSRIs及其他精神药物；（5）体内无金属植入。排除标准：存在脑器质性疾病、酒精或药物成瘾依赖、DSM-IV中其他精神障碍，以及因不能配合检查影响MR图像质量者。选择社区健康招募者（16例）作为对照组，男10例，女6例，年龄19～51（26.8±9.8）岁；受教育年限11～16（13.9±2.0）年。对照组均为右利手，初中以上文化，无重大躯体疾病和精神疾病，体内无金属植入物。两组对象性别、年龄、受教育程度等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 强迫症组患者均接受盐酸舍曲林（辉瑞制药有限公司，规格50mg/片）治疗，起始药量为50mg/d，2周内加至200mg/d，共治疗12周；其中经过盐酸舍曲林抗强迫治疗12周后复查Y-BOCS减分率≥50%，且完成了头颅fMRI第2次复查者共11例，归为改善良好组。另有6例仅完成药物治疗观察但未完成头颅fMRI第2次复查，1例于治疗3周后失访脱落。

1.3 图像获取 所有受试者均依照同一准则进行了3.0T的磁共振扫描实验，首先完成定位像的扫描，而后进行T1和T2像扫描以排除结构异常者。随后采用快速梯度回拨序列（FSPGR）进行三维结构磁共振扫描（TR/TE=10.5/2ms，FOV=240mm，matrix size=256×256，slice thickness=1.8mm），而后再进行静息态fMRI扫描实验（TR/TE=5 500/78ms，FOV=240mm，matrix size= 512×512，20slices，slice thickness=6.00mm）。扫描时，受试者仰卧于扫描台上，头部摆放舒适并予以泡沫垫固定以减少头动。fMRI图像通过分析光盘刻录的DICOM文件获得，所采集图像由放射科医师阅读，所有纳入者均未发现形态学异常。

1.4 数据处理与统计学处理 所得到的高分辨率3DT结构像采用优化的VBM方法（Gaussian kernel=4×4× 4mm，voxel size=3×3×3）处理（Ashburner＆Friston，2000）；所得到的静息态功能像数据采用ALFF方法处理（0.01～0.08Hz）。统计分析采用 MRIcro软件（http∶// www.mricro.com）、统计参数图SPM8（statistical parametric mapping，http∶//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件、DPARSF软件以及REST软件(http∶//restingfmri.sourceforge.net)，对强迫症组和对照组的静息态fMRI、全脑灰质体积进行基于体素VBM的双样本t检验，并对改善良好组进行治疗前后配对样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。结果采用RSET软件以图像及表格形式呈现（P＜0.05，AlphaSim校正）。

2 结果

2.1 强迫症患者大脑灰质的VBM结构像变化与对照组比较 强迫症患者右侧丘脑、右侧苍白球、双侧扣带回以及左尾状核存在灰质容积的减少；而小脑前叶、左侧眶额上回、右侧额中回、左侧颞中回、左侧楔前叶、中央前回、中央后回等皮质结构存在广泛的灰质容积的增加（表1、图1-2）。

2.2 强迫症患者的fMRI像变化 与对照组比较，强迫症组的右侧小脑与右侧顶叶存在过度激活的情况，而左侧扣带回、豆状核与尾状核存在激活减弱的情况见表2、图3。

2.3 药物治疗改善良好组的VBM结构像、fMRI功能像变化 选取盐酸舍曲林治疗后改善良好组11例强迫症患者的VBM结构像、静息态fMRI功能像数据，进行治疗前、后配对样本t检验。结果发现：强迫症患者左侧丘脑、左侧豆状核、左侧壳核，以及左侧前、后扣带回灰质容积均较治疗前显著增加（表3）。静息态fMRI结果提示治疗前后无统计学差异。再将改善良好组治疗后的数据与对照组进行对比，发现皮层下结构的容积减少情况虽然有所好转，但是仍低于对照组容积（图4-5）。

图1 强迫症患者皮层下结构容积减少情况

图2 强迫症患者皮质容积增加情况

图3 强迫症患者左侧扣带回、豆状核与尾状核存在明显的激活减弱（P＜0.05，AlphaSim校正，cluster size＞228）

表2 强迫症组与对照组相比fMRI变化的脑区

表3 药物治疗后改善良好组治疗前后灰质容积变化的脑区

图4 改善良好组灰质容积增加情况

图5 改善良好组较对照组灰质容积减少情况

3 讨论

本研究采用VBM及静息态fMRI方法探究了强迫症患者的脑结构及脑功能的异常，并在功能像与结构像之间找到了较为一致的变化趋势，即：高级皮质结构如眶额叶灰质容积增加，顶叶灰质容积增加且激活增强，皮层下结构（如扣带回、纹状体）灰质容积减少且激活减弱，小脑灰质容积增加且激活增强。这种功能与结构像的相互印证是其他研究所没有达到的。

眶额叶皮质（OFC）容积增加的结果在先前的研究中已有发现。作为CSTC环路中的高级中枢，OFC的容积变化仍有争议，Meta分析的结果则是强迫症患者OFC容积无明显改变，强迫症中OFC灰质容积的变化更可能是代偿性的改变[3]。然而，静息态fMRI及任务下fMRI等功能影像学研究也发现强迫症患者存在OFC过度活跃的情况[4-5]。OFC的活跃，导致过分夸大的对危险、卫生或者伤害的担忧情绪产生，并可能衍变成为对感知到威胁的持续性注意，即强迫思维[3]。在结构、功能影像和理论模型支持的基础上，本研究也发现了眶额叶皮质容积有增加的变化，遗憾的是，静息态fMRI结果表明本组强迫症患者以皮层下结构如扣带回、纹状体激活减弱为主，并未发现OFC的过度激活。这种研究结果的不同，可能提示强迫症患者CSTC环路上的功能异常脑区存在差异，也可能与强迫症的异质性有关。

扣带回灰质容积的改变，不论是前扣带回还是后扣带回，均表现为容积的减少[6-7]。与本研究结果一致。尤其是前扣带回（ACC），作为错误处理中枢，在强迫症发病机制中有着不可替代的作用[1]。扣带回灰质容积的减少与其静息态功能的减弱相一致，提示强迫症患者的错误处理中枢可能存在功能紊乱，以至于难以作出正确的判断与决择，导致重复性的强迫症状。

丘脑在CSTC环路中发挥着门控作用，功能紊乱可能会导致情绪与认知信息的传输及其在皮层下的整合加工的障碍[2]。功能影像研究发现丘脑存在激活减弱的情况并认为丘脑的门控作用减弱会导致环路中高级皮层结构产生的神经冲动无法得到良好的抑制，从而导致高级皮质处于过度活跃的状态，使得强迫思维不断得到强化[8]。本研究发现患者丘脑灰质容积减少，提示丘脑结构性异常可能是强迫症重要病理基础。也有VBM研究报道了丘脑灰质容积的增加[7]，这可能是由用药、中西方患者的差异性以及强迫症症状维度及严重程度差异所导致。纹状体被认为是强迫症发病机制中最重要的一环，在强迫症病理基础中发挥重要作用[9－10]。它的异常往往引发丘脑的门控减弱以及高级皮质的过度激活[8]。本研究结果显示纹状体特别是尾状核、豆状核存在不同程度的灰质容积减少，且静息态功能激活减弱，也印证了上述观点。

纵向MRI研究已经表明SSRIs具有逆转强迫症脑区结构异常的作用。Lazaro等[11]对青少年强迫症患者进行SSRIs治疗后发现，经治疗稳定后的青少年在脑形态学上与正常对照已无统计学差异，提示SSRIs具有改善脑结构的作用。本研究的结果与他们一致，认为经过为期12周的盐酸舍曲林足量治疗后，扣带回及纹状体灰质容积减少的结构异常得到了部分改善，灰质容积增加，反映在临床上则是患者的症状得到了明显改善，且这一结果与Hoexter等[10]的研究结果较为一致，均出现左侧壳的灰质容积增加。除了左侧壳的灰质容积增加，左侧前、后扣带回的容积也得到了一定程度的恢复。

本研究fMRI提示强迫症患者组存在右侧小脑和右侧顶叶过度激活，顶叶激活区域主要集中在Broca 31区和4区，而左侧扣带回、豆状核与尾状核则存在激活减弱的情况；同时VBM结果提示患者中央前回、中央后回以及小脑存在灰质容积增加，双侧扣带回以及双侧纹状体（尾状核及豆状核）存在灰质容积的减少。这些脑灰质结构与功能的变化提示强迫症患者还存在顶叶-小脑环路功能增强，而皮层下功能减弱，然而脑灰质容积变化与静息态功能之间的因果关系，仍有待进一步研究加以阐明。

本研究存在一些不足之处：研究样本数目相对较少（患者18例，完成fMRI复查仅11例），无法根据症状维度分别进行影像学研究；观察时间偏短，静息态脑功能影像的变化不明显；与绝大多数VBM研究一样，在分析VBM报告时无法避免地存在一定的主观偏见[12]。但是，同时也努力将以前研究存在的问题或不足在本研究中加以克服：将静息态fMRI、VBM研究、SSRIs治疗研究相结合，多角度印证了CSTC环路异常在强迫症发病机制中的重要作用；利用优化的全脑VBM方法，避免了以往感兴趣区域方法报告脑区异常时导致的主观偏倚。

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（本文由浙江省医学会精神病学分会推荐）

MRI scan of whole brain gray matter and resting state functional image in patients with obsessive compulsive disorder

TANG Wenxin,ZHU Qifeng,GONG Xiangyang,et al.Department of Psychiatry,Hangzhou Seventh People's Hospital，Hangzhou 310013,China

2016-03-14）

（本文编辑：严玮雯）

杭州市科技局重点专科专病项目(20100733Q17)

310013 杭州市第七人民医院精神科（唐文新、朱丞、王奕權）；浙江大学心理系（朱齐丰、陈树林）；浙江省人民医院放射科（龚向阳）

陈树林，E-mail：chenshulin@zju.edu.cn