乳腺癌术后慢性疼痛的相关因素分析

陈平 郁丽娜 张冯江 严敏

乳腺癌术后慢性疼痛的相关因素分析

陈平 郁丽娜 张冯江 严敏

目的 对乳腺癌术后患者作流行病学调查，探讨引起乳腺癌术后慢性疼痛（CPSP）的相关因素。方法 对322例女性原发性乳腺癌术后患者进行为期9个月的随访调查，分别记录术后3、9个月的10项相关因素，并进行统计学分析。结果 术后3、9个月的CPSP发生率分别为61.0%和56.2%，单因素相关分析显示，术后3个月的慢性疼痛相关因素包括：低龄、腋窝淋巴结清扫、中重度术后急性疼痛（VAS评分≥4）（均P＜0.05），而到术后9个月CPSP的相关因素除上述3个因素外，还增加了术前疼痛（P＜0.05）。logistic回归分析显示，乳腺癌术后CPSP的独立危险因素包括低龄、腋窝淋巴结清扫、中重度术后急性疼痛（均P＜0.05）。结论 在乳腺癌术后9个月内，术后CPSP的发生率高。减少手术尤其是相关神经的损伤，采取前哨淋巴结活检来替代传统的腋窝淋巴结清扫术式，对低龄患者进行积极干预，积极预防和减轻术后急性疼痛，可能可以减少术后CPSP的发生率，提高患者的生活质量。

乳腺癌 术后慢性疼痛 术后急性疼痛 腋窝淋巴结清扫

术后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是指临床上在排除其他原因引起的疼痛前提下（如恶性肿瘤复发、慢性感染等），发生在术后至少持续3个月以上的一种疼痛综合征[1]。CPSP是乳腺癌手术后常见的不良反应。随着医疗技术的不断进步，乳腺癌患者治疗后总体生存时间已明显延长，对生活质量要求也相应提高，故乳腺癌CPSP已逐渐引起重视[2]。乳腺癌CPSP的具体病因尚未明了，目前的研究认为是多因素共同造成的，其中包括社会、心理、外科手术操作、术后急性疼痛、术后后续治疗等[3]。国外对乳腺癌CPSP流行病学的研究及长期随访较多，但国内对乳腺癌CPSP尚未有充分的认识，故本研究选取了较大样本乳腺癌术后患者，对其CPSP作了流行病学调查，对多个相关因素进行分析，旨在指导临床，提高乳腺癌术后患者的生活质量，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取浙江省肿瘤医院2014年6至12月期间全身麻醉下行乳腺癌手术的女性患者322例。入选标准：患者术前确诊为原发性乳腺癌且无远处转移；ASA评级Ⅰ～Ⅱ级；既往无恶性肿瘤病史，无乳腺手术史，无患侧肢体运动感觉功能受损；年龄≥18岁且无行为认知功能障碍，可以交流和书写。排除标准：既往有乳腺手术、行乳房重建术或随访期间肿瘤复发或发生慢性感染的乳腺癌患者。所有入选患者的手术具体方案根据患者的病情和需求决定，由该病区医疗组医生操作完成。

1.2 麻醉方法 包括静吸复合全身麻醉，静脉全身麻醉或全身麻醉复合肋间神经阻滞等，所有药物由麻醉医生自主选择，根据患者体重给予麻醉诱导和维持剂量药物，麻醉全程要求平稳，监测脑电双频指数（BIS）值维持在40～60；手术结束前半小时静脉注射0.1mg/kg的羟考酮（萌蒂制药有限公司,10mg/1ml）镇痛。术后不常规放置镇痛泵，病区医生根据患者疼痛主述给予适量帕瑞昔布钠（辉瑞制药有限公司，40mg/瓶）镇痛。

1.3 手术方式 包括乳房手术方式（主要为乳房大区段切除和全乳房切除术）和腋窝手术方式（主要为前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫）。

1.4 观察指标 记录患者年龄、身高、体重，其中身高和体重换算成BMI，记录是否合并术前疼痛（乳腺或其他部位），术前有无焦虑抑郁，术前有无化疗。观察术后有无急性疼痛[术后24h内，采取视觉模拟评分（VAS）]。记录术后有无进行化疗和放疗。

1.5 随访 分别于术后3、9个月对每例患者进行电话随访。电话中需要记录的问题包括：有无出现肿瘤复发和慢性感染；有无出现CPSP[存在任何疼痛，不适，麻木或其他感觉改变，疼痛数字评分（NRS）≥1，即视为出现CPSP]；疼痛的部位、特征、首次发生的时间、发生的频率；患者认为疼痛与乳房手术有无相关性；疼痛症状变化（好转、变差或没有变化）；对疼痛有无进行治疗。

1.6 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，测得计量资料采用表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，单因素分析有差异的变量再进一步导入二分类变量logistic回归进行分析。

2 结果

2.1 乳腺癌术后3、9个月CPSP发生率、发生区域和性质的比较 322例患者中，术后3个月失访22例，有300例电话随访成功；至术后9个月时有2例患者出现肿瘤复发，同时失访6例，故共有292例电话随访成功。术后3个月时，300例患者中有183例出现CPSP，疼痛发生率为61.0%，疼痛发生区域依次为手术同侧的胸部乳房、腋窝、上肢，疼痛的性质以麻木不适或其他感觉改变为主。至术后9个月时，292例患者中有164例出现CPSP，疼痛发生率为56.2%，手术同侧腋窝为疼痛发生率最高的区域。详见表1。

表1 乳腺癌术后3、9个月CPSP的区域和性质比较[例（%）]

2.2 第1次发生疼痛的时间 183例CPSP患者中，有99例（54.1%）在术后1周内就出现疼痛，有53例（29.0%）在术后1周～1个月发生，有20例（10.9%）在术后1～2个月发生，有11例（6.0%）在术后2～3个月发生，术后3～9个月无新发疼痛病例。

2.3 术后3、9个月乳腺癌CPSP的特点比较 见表2。

表2 乳腺癌术后3、9个月CPSP的特点比较[例（%）]

由表2可见，疼痛发生的频率以持续发作为主。大部分患者认为CPSP与乳房手术有关。术后3个月时，59.0%的患者认为疼痛症状有所好转，至术后9个月这一比例下降至36.0%，而认为疼痛症状没有变化的患者上升至57.9%。

2.4 乳腺癌术后3、9个月发生CPSP相关因素的单因素分析 见表3。

由表3可见，术后3个月时两组比较差异有统计学意义的变量为年龄、腋窝手术方式和术后急性疼痛（均P＜0.05）；而至术后9个月，差异有统计学意义的变量除上述3个外还增加了1项，即术前疼痛（P＜0.05）。

2.5 乳腺癌CPSP相关因素的二分类logistic逐步回归分析结果 见表4。

表3 乳腺癌术后3、9个月发生CPSP相关因素的单因素分析（例）

表4 乳腺癌CPSP相关因素的二分类logistic逐步回归分析结果

由表4可见，将单因素分析有差异的4个变量引入二分类变量logistic逐步回归分析，结果显示无论是术后3个月还是术后9个月，低龄，腋窝淋巴结清扫，中重度的术后急性疼痛这3个变量为乳腺癌CPSP发生的独立的危险因素（均P＜0.05）。

3 讨论

2011年国际疼痛学会将神经病理性疼痛定义更新为：由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，它属于一种慢性疼痛[4]。本研究发现乳腺癌CPSP的发生率高达61.0%，随着时间的推移，至术后9个月后疼痛比例下降至56.2%，下降幅度不大，并且有57.9%的患者认为疼痛没有好转。疼痛的高发部位依次为同侧胸壁，同侧腋窝，同侧上肢，至术后9个月时腋窝成为疼痛发生率最高的区域，疼痛表现为麻木和其他感觉改变为主(如针刺感，烧灼样，触摸感觉减退，抓物无力等），对患者的日常生活造成长期的严重的影响。乳腺癌CPSP持续时间长，疼痛发生范围广泛且位于明确的神经解剖范围，疼痛表现形式多样，说明相当比例的患者术后可能出现神经病理性疼痛。本病目前的治疗现状不尽如人意，约一半的神经病理性疼痛患者不能充分缓解疼痛。本研究相关因素分析结果可以指导乳腺癌CPSP的早期干预，积极对因治疗，因此显得尤为重要。

本研究发现低龄是乳腺癌CPSP发生的独立危险因素之一。这是由多方面的因素共同造成的。低龄患者往往要承受来自社会和家庭的更多压力和负担，术前焦虑抑郁发生率比较高，对术后恢复的期望值比较高，但同时低龄患者疼痛阈值比较低，中枢神经系统对疼痛的敏感度较高[5]。在组织病理类型上，低龄患者的肿瘤往往恶性程度高，进展快，更容易复发和转移，后续需要跟进的治疗更多（如化疗，放疗等）[6]。综上多种原因，低龄患者更容易发生CPSP。

本研究发现腋窝淋巴结清扫与乳腺癌CPSP发生更有极其密切的关系。从疼痛范围的发布与特征、术中对相关神经的处置情况看，推测与术中腋窝淋巴结清扫时损伤肋间臂神经有关。肋间臂神经是穿行胸壁肌肉、传导肩部及上臂近侧部分感觉的神经，由第2肋间神经的外侧皮支组成，但也可有第1～4的肋间神经外侧支加入。这种变异或许可解释该神经损伤时患者主诉的差异。一项对170例行腋窝淋巴结清扫的乳腺癌患者术后2.5～6年问卷调查，保留肋间臂神经者疼痛发病率为31.8%，而未保留者为58.5%[7]。但有学者观察到保留肋间臂神经仅能保留感觉而不能减少疼痛发生。另有研究观察到，自肋间臂神经发出处切断神经更多的是引起感觉异常而非疼痛[8]。显然，行乳腺癌腋淋巴结清扫术增加了对肋间臂神经以及胸背神经、胸长神经等的损伤概率。清扫时淋巴结紧邻肋间臂神经，CPSP发病率也高。因此，乳腺癌手术中，应尽可能保留肋间臂神经，尽可能减少对其在内的主要神经的牵拉，损伤。目前国内外学者均认为术中完整保留肋间臂神经不影响手术彻底性，也不增加腋窝局部复发的可能性[9]。外科手术医生可以根据患者的病情和病理结果，尽可能采取前哨淋巴结活检来替代传统的腋窝淋巴结清扫术式，可以大大改善乳腺癌患者术后的生活质量。

本研究发现中重度的术后急性疼痛也是乳腺癌CPSP发生的独立危险因素。外科手术导致组织损伤后，环氧化酶在中枢和外周表达增加，引起前列腺素表达增加，与前列腺素受体结合，钠离子通道活性增加，导致神经元细胞膜活性增加，神经元疼痛阈值降低，导致痛觉敏化，引起慢性疼痛[10]。因此，对于麻醉医生来说，对乳腺癌患者术前、术中及术后进行及时合理有效的镇痛，可以减少CPSP的发生率。有研究发现围术期使用环氧化酶抑制剂(如氟比洛酚酯，帕瑞昔布钠等）可能通过抑制环氧化酶在中枢和外周的表达，抑制前列腺素的产生，从而降低CPSP的发生[11]。

国内外相关研究表明，导致乳腺癌症患者疼痛的因素不仅是癌症本身，社会文化、认知、情感、过去经验、患者的自我应对能力以及外来支持等同样可以影响癌症患者的疼痛。由于研究的局限性，本文未对这些危险因素做进一步分析。有研究对乳腺癌术后进行围期9年的随访，发现慢性疼痛随时间的推移部分患者可以缓解[12]。而本研究时间只进行至术后9个月，对长期的影响，需要作进一步的研究。

乳腺癌CPSP发生比率非常高，疼痛持续时间长，发生范围广泛，疼痛表现形式多样，严重影响患者术后的生活质量。乳腺癌CPSP的独立危险因素包括低龄，腋窝淋巴结清扫，中重度的术后急性疼痛。因此，对临床医生而言，对低龄的患者进行积极的干预，尽可能采取前哨淋巴结活检来替代传统的腋窝淋巴结清扫术式，积极预防术后急性疼痛的发生，可能可以减少CPSP的发生率，提高患者的生活质量。

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Risk factors for chronic pain following breast cancer surgery

CHEN Ping,YU Lina,ZHANG Fengjiang,et al.Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310003,China

Objective To investigate the risk factors of chronic pain after breast cancer surgery. Methods A total of 322 women with primary breast cancer and surgical treatment were retrospectively investigated.A 9-month follow-up survey after surgery was conducted and 10 related factors of chronic pain were recorded on 3 months and 9 months after surgery.The association of chronic pain after breast cancer surgery with each variable was evaluated by logistic regression analysis. Results The incidence of chronic pain on 3 months and 9 months after surgery was 61.0%and 56.2%,respectively.The univariate correlation analysis showed that the chronic pain after 3 months associated with younger age,axillary lymph node dissection and moderate to severe acute postoperative pain(VAS≥4)(P＜0.05);and preoperative pain syndrome was an additional factor related to chronic pain after 9 months(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that younger age,axillary lymph node dissection, moderate to severe acute postoperative pain were independent risk factors of chronic pain after breast cancer surgery (P＜0.05). Conclusion The incidence ofchronic pain after breast cancer surgery is high,which is associated with younger age,axillary lymph node dissection and moderate to severe acute postoperative pain.

Breast cancer Chronic postsurgicalpain Acute postoperative pain Axillary lymph node dissection

2014-12-03）

（本文编辑：田云鹏）

310003 杭州，浙江大学医学院附属第二医院麻醉科（陈平为在职研究生，现在浙江省肿瘤医院麻醉科工作）

严敏，E-mail：zryanmin@zju.edu.cn