青少年癫痫的磁共振脑灰质结构成像的初步研究

龙然，韩福刚，唐光才，刁显明，陈洪亮，邱丽华

(1．泸州医学院附属医院放射科，四川 泸州 646000；2.四川省宜宾市第二人民医院CT / 磁共振室，四川 宜宾 644000)



青少年癫痫的磁共振脑灰质结构成像的初步研究

龙然1，韩福刚1，唐光才1，刁显明2，陈洪亮2，邱丽华2

(1．泸州医学院附属医院放射科，四川 泸州 646000；2.四川省宜宾市第二人民医院CT/ 磁共振室，四川 宜宾 644000)

目的：采用基于体素的形态学分析方法(voxel-basedmorphometry，VBM)探讨初发未治疗青少年癫痫患者脑灰质体积的变化特点。方法：对20例初发未用药青少年癫痫患者及20例年龄、性别及教育程度相匹配的健康对照组行高分辨磁共振T1W(3DT1W)检查，采集数据后，采用SPM8中的VBM8软件进行图像分析，统计分析采用两样本t检验比较青少年癫痫与健康对照的脑灰质体积差异。结果：与正常对照组相比较，初发未用药青少年癫痫患者组灰质体积增加的脑区包括：右侧海马及海马旁回、右侧岛叶、右侧扣带回、右侧中央前回和左侧海马旁回，没有发现灰质体积减少的区域。结论：初发未用药青少年癫痫已在多个脑区出现灰质体积的改变，这些脑区的改变可能与癫痫患者的临床症状及初始发病部位有关。

磁共振；大脑灰质体积；基于体素的分析；青少年癫痫

癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电引起的临床综合征，是一个病因未明的神经系统疾病，其发生、发展过程至今尚不明确。癫痫患者脑实质的损伤程度受多种因素影响，除患者的发病年龄和病程以外，发作类型、发作频率、发作严重程度及临床用药均在不同程度上对脑实质产生影响。鉴于以上干扰项的存在，本研究选取初发未用药青少年癫痫患者进行研究，避免了病程及药物对研究结果的干扰。本研究利用基于体素的形态测量学(voxel based morphometry，VBM)探讨大脑灰质体积的变化情况，以期从全脑水平了解青少年癫痫的神经学基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究通过医学伦理委员会批准，并在检查前取得了所有纳入受试者及/或其监护人的同意并签署知情同意书。所有纳入癫痫病例均由泸州医学院神经内科及儿科收集，脑电图采集到癫痫波。选取初发未用药青少年癫痫患者20例纳入患者组，选取20例年龄、性别及教育程度与患者组匹配的正常人作为对照组，两组年龄、性别及教育程度均无统计学差异。研究对象均为汉族，年龄在5～18岁。患者组皆为初诊病人，未予抗癫痫治疗，经影像科医生判断无器质性脑结构异常。排除标准：(1)既往有精神疾病；(2)既往有符合CCMD-3和DSM-IV的物质滥用和物质依赖诊断标准，精神发育迟滞和现患严重的躯体及神经系统疾病，有精神疾病史或一级亲属中有严重精神或神经系统疾病史；(3)其他脑部器质性病变或全身系统性疾病。具体见表1。

表1 研究对象的临床基本情况(n=20，M/F=13/7)

此次入选的20例患者中，受教育程度从幼儿园大班到高三年级。其中，有5例患者癫痫发作表现为单纯的失神发作；14例患者表现为抽搐、失语、短暂性失聪、失明，其中有12例患者伴有晕厥，1例患者醒来后对发作情况有记忆；另外3例发作时有意识，但无法应答，伴有口吐白沫或吐口水；有4例患者在睡梦中发作，其中1例发作后继续入睡；有1例发作时表现为胡言乱语，挣扎下床。

1.2 研究方法

1.2.1 高分辨T1加权图像参数 磁共振图像采集均由泸州医学院附属医院放射科磁共振室完成，数据采集采用Philip 3.0T MR 成像系统，并用最新的16通道头颈联合线圈。3D高分辨图像采用3D扰相梯度回波序列(spoiled gradient recalled echo，SPGR)获得，扫描参数如下：TR= 8.5 ms,TE=3.4 ms,翻转角= 12°,层厚=1 mm,单次激发,FOV=24 cm×24 cm,矩阵(matrix size)=256×256,体素大小=0.47 mm×0.47 mm×1 mm,全脑共采集176 层轴位图像。

1.2.2 图像后处理 本研究的图像后处理采用SPM8软件进行，其步骤如下：将所有患者原始图像导入个人电脑工作站，采用MRIconvert软件将原始的DICOM图像转化成NIFTI格式。并使用MRIcro软件对图像质量进行评估，同时查看并核对病人信息检查每一个受试者MR图像是否存在扫描伪影及解剖异常；将坐标原点设在前联合位置；选择SPM8中VBM8菜单，选择第一步estimate and write，此步骤将导入的所有纳入对象的全脑3D图像进行标准化，并进一步分隔成灰质、白质及脑脊液(采用DARTEL中进行非线性配准)预处理后检测数据质量，剔除不符合标准数据将处理后得到的灰质图像进行平滑，全宽半高值(full width half maximum，FWHM)为8 mm，平滑后的图像用于进行灰质体积的比较。

1.3 统计学分析

对20例首发未用药癫痫患者及20例正常对照的比较采用两样本t检验，将年龄、性别作为协变量。由于本研究为探索性研究，因此设P<0.001为差异有统计学意义，设voxel数目大于100(1个voxel大小为1 mm×1 mm×1 mm)的区域为有统计学意义的区域。

2 结果

青少年癫痫患者脑灰质体积改变：与正常对照比较，首发未用药青少年癫痫患者组灰质体积增加的脑区包括：右侧海马及海马旁回，右侧岛叶，右侧扣带回，右侧中央前回及左侧海马旁回；未见灰质体积减少的脑区。详见表2及图1。

表2 首发未用药青少年癫痫患者组与正常对照相比脑灰质体积发生改变区域

脑区MNI坐标XYZ体素大小t值右侧海马及海马旁回31．52953-28．54．34右侧岛叶45211-7．5-4．54．16右侧扣带回3155-1．5485．24右侧中央前回31．561-31．5543．72左侧海马旁回-34．556-3-25．54．16

3 讨论

由于VBM方法可探测到细微的解剖学异常，已在癫痫患者中得到广泛应用，并取得了良好效果。有学者运用VBM的方法研究颞叶癫痫患者，发现海马萎缩导致的颞叶癫痫患者灰质体积的改变不仅出现于海马，还累及其他的边缘脑区[1]。Bonilha等[2]运用VBM的方法对局灶性皮质发育异常的癫痫患者进行研究，发现癫痫患者可出现灰质密度的增加，这种灰质密度的改变不仅出现于肉眼可见的皮质区域，还延伸到其他肉眼未见异常的脑区。因此，采用基于体素的分析方法，可以发现大脑灰质体积及密度的改变，有利于准确评估引发癫痫的病变脑区。

既往研究认为，相对于正常对照，癫痫患者灰质体积会出现改变。同时，癫痫患者脑灰质的损伤程度与多种因素有关，除患者的发病年龄和病程以外，发作类型、发作频率、发作严重程度及临床用药均可能对脑实质产生不同程度的影响。Hagemann等[3]对新诊断的和慢性癫痫患者的小脑进行了VBM研究，结果显示小脑体积缩小，小脑萎缩与癫痫的病程、发作频率有相关性，且认为小脑萎缩不是引起癫痫发作的原因，而是长期癫痫发作或者长期服药所致的后果。有研究认为，服用丙戊酸钠类药物的癫痫患者相对于未服药的患者，服药组患者灰质体积增加的区域大致呈对称性分布，以双侧额叶、顶叶、颞叶、尾状核及小脑半球为主，同时双侧中央后回灰质体积萎缩[4]。齐静等[5]还提出长期癫痫发作可能把癫痫放电传导至对侧，形成镜像病灶，镜像灶的改变可与原发灶类似，甚至较原发灶更严重。综上可见，癫痫的发生、发展是一个动态变化的过程，并受多种因素的影响。因此，我们在设计本试验时，选取初发未用药青少年癫痫患者，以避免病程及药物对研究结果的影响。

本研究发现右侧海马及海马旁回、右侧岛叶、右侧扣带回、右侧中央前回和左侧海马旁回的灰质体积皆有不同程度增加。海马旁回与海马、乳状体、丘脑前核、扣带回组成了海马环路。海马环路在海马依赖性记忆中发挥着重要作用，是人体神经信息传递的一个重要枢纽。Bonilha等[6]研究发现内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy，mTLE)患者在患侧的海马、海马旁回和环颞叶等区域存在灰质的减少。郭超[7]发现左侧颞叶癫痫(left temporal lobe epilepsy，LTLE)和右侧颞叶癫痫(right temporal lobe epilepsy，RTLE)患者皆出现了患侧海马及海马旁回的灰质体积下降。于爱红等[8]也发现颞叶癫痫的海马及海马旁回脑灰质体积的缩小。本研究发现右侧海马及双侧海马旁回体积增加，而在既往的研究中，多数认为大脑多个区域脑灰质的体积是下降的，可能与我们纳入的患者均是首发癫痫患者，而以往研究纳入的患者多与多次发作癫痫的患者有关。

扣带回是边缘系统的重要组成部分，属于默认模式网络(default-mode network，DMN)系统的脑区，DMN是在指大脑处于静息态时一系列相互联系并且具有强大而稳定的代谢活动的脑区，研究提示其与内在的与刺激无关想法、监测周围环境、内在的心理活动如记忆、心智理论、预想未来等功能有关。扣带回作为默认模式网络的重要组成部分，其功能与自省、环境警觉、场景记忆、意识程度及其它高级认知功能相关。Braga等[9]用VBM方法研究特发性全身性癫痫患者的灰质体积时发现，在前扣带回及峡部出现了区域性的灰质体积萎缩。Cao等[10]对青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)患者的研究则发现了前扣带回灰质体积的增加。本研究与后者的发现相同，推测可能是因为本研究的对象同为青少年癫痫患者，且均处于发病初期有关。

岛叶作为感觉功能的汇聚区，在癫痫活动中起重要作用，岛叶与海马联系密切，可反映癫痫活动的传播及分布情况[11]。在以往的研究中岛叶已被证实对局灶性癫痫和全身性癫痫的发作均有影响。de Araújo Filho等[12]发现青少年肌阵挛癫痫患者灰质体积减少的区域主要位于双侧丘脑、双侧岛叶和双侧小脑半球区域。Pail等[13]对伴海马硬化的内侧颞叶癫痫患者研究发现双侧岛叶、对侧丘脑灰质体积降低。另有研究[12-14]运用VBM方法亦发现青少年肌阵挛癫痫患者及内侧颞叶癫痫患者岛叶灰质密度降低。

中央前回为皮质运动区，管理对侧半身的随意运动，如果发生损伤可引起对侧偏瘫。Kim等[4]关于具有中央颞区棘波的良性儿童癫痫患者的研究中发现，其中央前回的灰质体积较正常对照明显大。Santana等[14]研究显示左颞叶癫痫患者在左侧海马、颞叶、岛叶、中央前回和双边扣带出现灰质体积减少。

本研究发现的脑区均表现为灰质体积增加，而多数有关癫痫的研究以发现灰质体积减少为主，估计与纳入的癫痫患者、分析方法、扫描机器型号等不同有关。本组纳入患者均为初发未用药青少年癫痫患者，且多于发作后及时就医，从发病至检查时间多为2周内，处于疾病早期阶段。病理学研究发现各种疾病早期阶段机体为维持正常功能，细胞可出现肥大增生改变，此期为代偿阶段，当细胞的肥大、增生超过一定阶段已经无法满足机体的需求即失代偿时，细胞便发生凋亡，即逐步出现萎缩。因此我们推测右侧海马及海马旁回、右侧岛叶、右侧扣带回右、侧中央前回和左侧海马旁回的灰质数量增加，可能是机体的代偿反应，随着病程的延长，发病次数的增加，这些区域的灰质体积可能会逐渐下降。同时，相关神经病学研究[15]证实，癫痫早期可见神经再生增多，而无明显细胞丢失，表明神经再生是由反复痫性发作所致；同时，反复多次诱发短暂痫性发作直至点燃状态，可发现神经再生明显增多。甚至单次癫痫样放电也能轻度增加颗粒细胞神经再生[16]。更有多项研究将细胞增生-丢失做了一个详尽的时间统计，如诱发癫癫痫持续状态(status epilepticus，SE)数天后，齿状回细胞增殖增加了5～10倍，且能持续数周[17]。SE后新生成的颗粒细胞在4周内表达成熟颗粒细胞标记物[18-19]。SE后3～4周，神经再生率恢复正常水平[18]。而在海人酸诱发SE后5个月的慢性癫痫期，神经再生率显著低于正常水平[20]。这个发现与我们推测的癫痫早期的代偿过程基本一致，当治疗有效(控制了疾病发展)时，代偿便不会转向失代偿，而是一种适应，甚至逆转。因此，我们推测，对于药物治疗效果好、未出现癫痫再发作(非难治性癫痫)和药物治疗效果不佳、反复发作的患者经过长期的随访观察，可能会出现不同的脑区改变，长期纵向随访研究有助于观察癫痫患者的脑结构的动态改变。

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(学术编辑：蔡春仙)

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Magnetic resonance imaging studies of gray matter of adolescent with epilepsy

LONG Ran1，HAN Fu-gang1，TANG Guang-cai1，DIAO Xian-ming2，CHEN Hong-liang2，QIU Li-hua2

(1.DepartmentofRadiology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000;2.DepartmentofCT/MRIRoom,TheSecondPeople’sHospital,Yibin644000,Sichuan,China)

Objective：To investigate the gray matter volume change in the first-episode drug-naive adolescent epilepsy patients by using voxel-based morphometry analysis.Methods：Twenty cases first-episode drug-naive adolescent epilepsy patients and 20 cases of age-,sex- and education-matched healthy controls were included in our present study. All participants were performed high resolution magnetic resonance examination and all the 3DT1W structural data were analyzed based on the VBM8 and SPM8 software.Two-sample t-test was used to observe the regional cerebral gray matter volume abnormalities between the adolescent epilepsy patients and the healthy controls.Results：Compared with normal control,adolescent epilepsy patients showed increased gray matter volume on the right hopocampus and parahippocampal gyrus,right insula, right cingulate gyrus,right precentral gyrus and the left parahippocampal gyrus.No decreased gray matter volume was found in our study.Conclusion：Multiple brain regions of increased gray matter volume were found in first-episode,drug-naive adolescent epilepsy patients which may be correlated with the clinical symptoms of patients and the epilepsy onset position.

Magnetic resonance image；Gray matter volume；Voxel based morphometry；Adolescent epilepsy

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.14

宜宾市科技局重点项目(2013SF009)

2015-12-12

龙然(1982-)，女，硕士。E-mail:22251788@qq.com

E-mail:qlh20050616@gmail.com

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.028.html

R816.1；R

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