原发性膀胱小细胞神经内分泌癌3例报告并文献复习

徐路 管维 杨俊 王少刚



·病例报告·

原发性膀胱小细胞神经内分泌癌3例报告并文献复习

徐路 管维 杨俊 王少刚

膀胱小细胞癌(small cell carcinoma of urinary bladder, SmCCB)又称燕麦细胞癌，1981年由Cramer等[1]首次报道。SmCCB是一种罕见的肺外神经内分泌癌，多具有早期侵袭性与复发性的临床特点，预后差[2]。为了解其临床及病理特征，提高对该病的临床诊治水平，本研究回顾性分析了我院2013年至2016年诊治的3例膀胱小细胞神经内分泌癌的临床资料。

病例1，男，68岁，因“体检发现膀胱肿瘤复发1月”入院。既往有吸烟史38年。患者2012年12月因“间断无痛性肉眼血尿10 d”于我院就诊，行膀胱占位诊断性电切术。病理报告：膀胱低级别浸润性尿路上皮癌。本次入院B超：膀胱前壁1.3 cm×1.0 cm低回声结节；外院膀胱镜检：膀胱占位性病变，未行活检。考虑到肿瘤再生时间短，恶性程度高可能，行开放膀胱占位探查术+膀胱部分切除术，术中见膀胱与腹膜及膀胱周围组织粘连。患者术后14 d康复出院，无并发症。病理报告：膀胱神经内分泌肿瘤，小细胞癌侵及膀胱全层，切缘阴性，免疫组化结果符合神经内分泌癌(表1)，分期T2bN0M0。患者术后行EP方案(依托泊苷+顺铂)化疗，共6期，术后9个月肿瘤复发，2年后死于全身转移。

病例2，男，70岁，因“间断无痛性肉眼血尿15 d”入院，既往无吸烟史。外院CT：膀胱多发占位性病变；膀胱镜检及活检结果：膀胱癌。结合免疫组化结果，考虑神经内分泌癌(G3)。行机器人辅助腹腔镜下膀胱癌根治性切除术+输尿管皮肤造口术， 患者术后12 d康复出院，无并发症。病理报告：

膀胱神经内分泌肿瘤，小细胞癌侵及膀胱全层，切缘及送检淋巴结阴性，免疫组化结果符合神经内分泌癌(表1)，分期T2bN0M0。患者术后未行放化疗，随访至今5个月未见复发或转移。

病例3，男，76岁，因“尿频、排尿困难4年，偶有血尿”入院。既往有吸烟史30年。入院B超：膀胱右后壁可见5.4 cm×5.2 cm低回声区，考虑膀胱肿瘤，前列腺增生；CT：肿物大小为4.6 cm×4.9 cm；膀胱镜检：膀胱内占位，有血尿，显示不清。病理报告：考虑高级别尿路上皮癌，因组织小而零碎，未判断浸润情况。行开放膀胱癌根治性切除术+输尿管皮肤造口术，患者术后12 d康复出院，无并发症。病理报告：①膀胱高级别癌，小细胞癌侵及膀胱肌层(脉管可见癌栓)，切缘阴性；②前列腺增生症。免疫组化结果符合神经内分泌癌(表1)，分期T2aN0M0。患者术后未行放化疗，1年后死于肺部感染，无肿瘤复发或转移。

SmCCB有较为明显的病理学特征，细胞组织学特征结合免疫组化结果，往往不难鉴别，本研究从光镜及免疫组化两方面予以介绍。选取病例2病理结果作为典型小细胞癌的代表，光镜下病理特征：癌细胞呈圆形或卵圆形，燕麦状，弥漫分布，胞质稀少，重叠分布的细胞核颜色深染(图1A)；免疫组化:嗜铬粒蛋白(CgA)、突触素(Syn)和神经细胞粘附分子(CD56)三种神经内分泌癌标志物均为阳性表达(图1B～1D)。

A:SmCCB(HE染色，×100；插入×400);B:Syn阳性表达(×200);C:CgA阳性表达(×200);D:CD56阳性表达(×200)

图1 SmCCB组织病理学特征与免疫组化结果

3例均检测CgA 、Syn 和CD56，3例均至少有一种标志物是阳性，而白细胞共同抗原(LCA)、上皮膜抗原(EMA)、细胞角蛋白(CK20)在已检测项目里只有病例2显示灶阳(表1)。

讨论 SmCCB是一种极其罕见的恶性肿瘤，仅占膀胱恶性肿瘤的0.5%～1.0%[3]。本文的3例患者年龄68～76岁，平均年龄(72.0±5.3)岁，均为男性。最近一项纳入625例SmCCB患者的研究[4]显示，发病年龄为39～90岁，中位数位于71岁，男女比例接近2.5:1。此前有报道男女比例为3:1[5]。男性较多见的发病倾向与本文相似。已有研究[5]显示吸烟是 SmCCB 发病的危险因素，有50%～70%的SmCCB患者有吸烟史，本文3例中2例有吸烟史。此外，膀胱结石、慢性膀胱炎也是SmCCB发病的危险因素[6]。Bhatt等[7]提出家族遗传倾向的猜想，有待进一步研究证实。

表1 免疫组化结果

/ 表示未行该抗体检测

根据临床表现诊断SmCCB往往有一定困难，因为SmCCB并无特异的临床表现，易与泌尿生殖系膀胱癌相混淆。常见症状有无痛性肉眼血尿、排尿困难、阻塞性症候群、体重下降、腹痛及复发性泌尿道感染，其中以无痛性肉眼血尿最为常见(60%～100%)[8]。本文除病例1单纯体检发现外，其余2例患者均出现不同程度的无痛性肉眼血尿，且病例3还伴有尿频、尿急症状。因此，一旦发现患者出现上述症状，应建议患者行尿常规、膀胱彩超筛查，以免漏诊；若发现膀胱肿物，则建议患者行膀胱镜检查，此为诊断SmCCB的“金标准”，可以观察肿物位置及与输尿管口的毗邻关系，并取活检确诊病理类型。当然，盆腔CT和MRI检查也很有必要，意义在于帮助医生判断肿瘤对膀胱壁及周围组织的侵犯情况，为进一步治疗提供参考。对3例患者病理诊断的经过、结果总结分析后体会如下：①操作者行膀胱镜检查时，若发现膀胱内新生物，则取活检，并尽量从肿物的不同部位取较大组织块, 避免漏诊和误诊，因为过半数的SmCCB常合并膀胱移行上皮癌[9]；②病理检查时，均建议做免疫组化，特别是检测较常用的神经内分泌癌生物标志物CgA、Syn、CD56和NSE[10]，以便与其他膀胱肿瘤(如移行上皮癌、腺癌及鳞癌等)相鉴别。总之，SmCCB作为一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，对其应尽可能做到早期诊断、早期治疗。

SmCCB有特征性的病理学表现，与肺小细胞癌极其相似，据此，WHO制定了SmCCB的病理诊断标准[5]。从肉眼观，我们很难将SmCCB与其他膀胱癌相鉴别，但在低倍镜下，可见癌细胞呈小细胞型，斑片状、团状或者条索状分布，广泛弥漫性生长，有时被纤维平滑肌在中间隔开[2,5,10]。高倍镜下，可见癌细胞呈圆形或椭圆形，胞质缺乏，细胞器稀少，细胞核因染色深而突显，核仁不明显，易见核分裂象，细胞彼此之间因拥挤而界限模糊，可见细胞核重叠变形[2,11]。但是，临床上仅借助光镜观察结果并不足以确诊SmCCB，往往需要做免疫组化检测，NSE、CD56、Syn和CgA是重要且常用的神经内分泌癌生物标志物，其中，NSE检测的阳性率最高，达80.0%，其次是CD56(71.4%)，紧接着是Syn (64.3%)、CgA(28.6%)，遗憾的是，没有一种特异性与敏感性均理想的标志物[10]，有待新的研究提出更为理想的标志物。也有文献提到TTF-1、P16、P63等标志物。本文仅展示1例典型病例的病理结果，与上述组织及细胞学特点相同，且免疫组化结果显示CD56、Syn和CgA均为阳性；3例患者均至少有一种生物标志物为阳性，与Trias等[12]研究的结果也相符。

目前，临床上SmCCB的治疗方式有手术治疗、保守治疗以及联合治疗，其中手术治疗常被列为首选[13]。手术治疗包括经尿道膀胱肿瘤电切术、膀胱部分切除术以及根治术(radical cystectomy, RC)，前两种手术均属于膀胱保留术(bladder preservation therapy， BPT)。保守治疗包括新辅助化疗、辅助化疗、放疗，化疗和/或放疗又合称多模式治疗(multimodal therapy， MMT)。但临床上并没有最佳的单一治疗方式，常采用手术加保守联合治疗的方式。 Patel等[4]完成的一项纳入625例SmCCB的回顾性研究显示，BPT、BPT+MMT、RC和RC+MMT四种治疗方法对应的3年总体生存率分别为23%、35%、38% 和30.1%，其中，治疗效果最好的是新辅助化疗+ RC，3年总体生存率为53%。研究[14]显示新辅助化疗+ RC与单独RC的5年生存率分别为78%和36%。另外一项研究[15]也认为手术+MMT的治疗效果明显优于单独手术。本研究中，病例2和病例3采用RC，术后均无复发，病例2生存良好，病例3死于肺部感染，而病例1采用BPT+MMT，术后9个月复发，2年后全身转移并死亡，可见对于同期患者，RC预后可能较好，有待进一步研究论证。另外，SmCCB预后很大程度上取决于病理类型及分期，往往合并其他膀胱癌(如尿路上皮癌)的患者比单纯小细胞癌患者预后好，并且肿瘤分期越晚的患者，其复发率和死亡率越高。来自梅奥诊所的一项研究[16]表明，SmCCB Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期对应的复发或转移率分别为50%、84.6%、89.5%，相应的3年生存率分别为63.6%、23.1%和 10.5%。值得注意的是，Ⅱ期患者的生存率与Ⅲ期、Ⅳ期比较，差异均有统计学意义，而Ⅲ期与Ⅳ期生存率相比，差异无统计学意义。综上可见，尽早采用新辅助化疗+RC能明显降低Ⅲ期及以上患者的复发率和转移率，提高患者生存率，对于Ⅱ期患者，则应根据肿瘤具体情况决定化疗与否。

总之，SmCCB作为一种复发率高、侵袭性强的泌尿系恶性肿瘤，常发病于中老年男性患者，吸烟是其重要危险因素之一。若出现泌尿系症状，特别是无痛性肉眼血尿，应尽早排查SmCCB，建议行泌尿系彩超对患者初步筛查，进而行膀胱镜检查及病检，重视内分泌肿瘤的生物标志物检测，做到早期发现。根据病检结果及分期行相应手术治疗，强调积极采用新辅助化疗+膀胱癌RC，可提高患者长期生存率。由于SmCCB少见，对治疗和预后的研究均为病例报道或回顾性研究，缺乏大样本、前瞻性的研究，治疗和预后还需要进一步深入。

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(本文编辑：徐汉玲)

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科

王少刚，E-mail:sgwangtjm@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.014

2016-07-24)