男性尿道原发性恶性黑色素瘤临床诊治的系统分析
2016-12-21盛涛马天红
盛涛 马天红
男性尿道原发性恶性黑色素瘤临床诊治的系统分析
盛涛 马天红
原发性恶性黑色素瘤主要发生于皮肤和眼睛。发生于泌尿生殖道的恶性黑色素瘤发病率不超过1%。在胚胎学上，尿道组织起源于内胚层，而黑素细胞来源于神经外胚层组织，两者的组织学差异是尿道恶性黑色素瘤发病率低的主要原因[1]。男性尿道原发性恶性黑色素瘤则更为罕见，较女性尿道恶性黑色素瘤发病率更低。最常累及尿道口及远端尿道，患者一般预后欠佳。目前公认的一线治疗是外科手术如肿瘤切除或尿道扩大切除术，手术范围应包括受累淋巴结，但预防性淋巴结切除临床上仍有争议。迄今为止，关于男性尿道原发性恶性黑色素瘤只有不同时期的病例报道，系统性评价尚未见于报道。笔者检索了MEDLINE和PubMed的相关文献，进行了系统分析，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 资料 笔者检索了MEDLINE和PubMed，搜索条件为：“malignantmelanoma”，“melanoma”，“urethra”，“penis”，“male”，交叉检查检索到的文章。搜索内容包括1975年3月至2015年2月两个数据库中所有出版物的所有文章及病例，包括临床资料、术前诊断、外科手术和辅助治疗以及随访资料。
1.2 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示。使用Kaplan-Meier生存分析来评估无病生存率和随访患者的总生存时间，患者生存时间从初次手术日开始计算。
2 结果
本研究共检索了42篇文献，共55例男性尿道原发性恶性黑色素瘤患者[1-42]。其中大多数病例为个案报道，也有3～5例的小样本分析。
2.1 患者临床表现 55例患者年龄28～96岁，平均（68.38±12.610）岁。出现局部症状而就诊的患者40例，尿道肿块是最常见的症状（31例），其次是排尿困难（12例），局部出血（11例），血尿（9例），尿道黑色分泌物（5例），非特异性疼痛（2例）。1例个案报道中患者同时存在4个症状，其余报道中有4例患者同时存在3个症状，另外4例同时存在2个症状，1例患者无症状。
肿瘤最常见于尿道口，共28例（50.9%）；其次是远端尿道，共19例（34.5%）；发生于舟状窝共6例（10.9%）；近端尿道2例（3.6%）。报道中仅有48例患者详细描述了TNM分期（浸润深度），其中8例（14.5%）为T1期，15例（27.3%）为T2期，12例（21.8%）为T3期，13例（23.6%）为T4期。19例患者（34.5%）接受辅助治疗（包括化疗、放疗或免疫治疗）。40例患者复发，复发率72.7%，包括局部复发（31例）和腹股沟淋巴结转移（15例）。复发时间为治疗后1～48个月，平均（10.95±10.399）个月。其中T1期术后复发5例，T2期术后复发12例，T3期术后复发10例。T4期患者，因存在远处转移，故多采取以放、化疗为主的姑息治疗。
2.2 影响患者预后的因素 对48例有TMN分期的病例进行分析发现，TNM分期是影响患者预后的因素（log rank=29.724，df=3，P=0.000），辅助治疗也是预后影响因素（log rank=22.653，df=1，P=0.000），见图1-2。
图1 肿瘤浸润深度对患者预后的影响
图2 辅助治疗对患者预后的影响
3 讨论
由于黑色素细胞来源于神经外胚层组织，而尿道组织起源于内胚层，因而尿道原发性恶性黑色素瘤极为罕见，发病率约占全部恶性黑色素瘤的0.02%[5]，本病在男性更为少见。其主要临床表现为尿道口及远端尿道黑褐色肿块。常常伴有肿瘤出血、尿道出血、尿路梗阻或膀胱刺激症状，肿瘤可有糜烂坏死，伴感染时其表面可有腥臭的分泌物，肿瘤周围常有黑色卫星病灶，腹股沟淋巴结可因感染或转移而肿大。
本研究中，笔者分析发现男性尿道恶性黑色素瘤患者大多数为老年患者，平均年龄（68.38±12.610）岁。影响本病预后的因素很多，如病程、肿瘤播散、色素深浅、有无卫星灶及治疗方法等，但主要还是与肿瘤的TNM分期以及治疗方案密切相关。
由于本病发病隐蔽，很多病例是在出现尿路梗阻或者是尿道出血等临床症状后才被发现，因此，大部分患者在发现肿瘤时其肿瘤的分期已较晚，故而肿瘤复发率较高。早期肿瘤主要通过浅表淋巴管向外阴及前列腺转移，而深部淋巴管引流至腹股沟淋巴结，偶尔存在经血道远处转移，发生转移尤其是肺转移的患者预后不良。因此，TNM分期是影响该肿瘤预后的重要因素。
治疗上可选择包括手术、放疗、化疗或免疫治疗等。目前公认的一线治疗是外科手术如肿瘤切除或尿道扩大切除术；但因此类病例少见，故对于治疗方案也存在争议，一些学者建议行局限手术并加放疗，也有一些学者更倾向于广泛性手术治疗及预防性淋巴结清扫，认为手术切除的不彻底可能是导致部分病例复发的重要原因。并且由于放疗、化疗及免疫治疗的临床经验较少，故其功效也仍然存在争议。因此，目前临床上较为普遍的做法是首先行手术治疗，尽可能的切除肿瘤及肿瘤周围组织；然后进行相关的辅助治疗如：化疗、放疗、免疫治疗以及生物靶向治疗等（例如达拉非尼、曲美替尼、lpilimumab和fotemustine等）[25，30]。
男性尿道原发性恶性黑色素瘤预后极差，复发率极高，早期即可能发生远处转移，因此，早期发现、早期治疗是减少复发及死亡的关键因素。随着免疫治疗和生物靶向技术的不断发展，配合短期放化疗，男性尿道原发性恶性黑色素瘤的疗效将有望进一步提高。
[1]van GeelA N,den Bakker M A,Kirke ls W,et al.Prognosis of p rim arym ucosalpenilem elanom a：aseries o f19 Dutch patients and 47 Patients from the literature[J].Urology,2007,70(1)：143-147.
[2]El-Safad iS,EstelR,Mayser P,etal.Prim arym alignantmelanoma of the urethra：a system atic analysis of the current literature[J]. Arch GynecolObstet,2014,289(5)：935-943.
[3]Gup ta R,Bhatti S S,Dinda A K,et al.Prim ary m elanom a of the urethra：a rare neop lasm of the urinary tract[J].Int Uro lNephrol, 2007,39(3)：833-836.
[4]Petersen RO.Urologic Pathology[M].Philadelphia：JB Lipp incott, 1992：268-270.
[5]O liva E,Quinn TR,Am in M B,etal.Primarym alignantmelanoma of the urethra：a c linicopathologic ana lysis of 15 cases[J].Am J Surg Pathol,2000,24(6)：785-796.
[6]Ander H,Esen T,Tellalog lu S,et a l.Successfulmanagem ent of m alignantm elanom a ofm ale urethra w ith localexcision and adjuvant rad iochem otherapy[J].Prog Clin Bio lRes,1991,370：379-383.
[7]Batsakis J G,Suarez P.Mucosalme lanomas：a review[J].Adv AnatPathol,2000,7(3)：167-180.
[8]Begun FP,Grossm an H B,Diokno AC,etal.Malignantme lanoma of the penis and male urethra[J].JUro l,1984,132(1)：123-125.
[9]Bob in JY,Gaude JM,Bailly C,etal.Primarymalignantmelanomas of the urethra.Ap ropos of 4 cases[J].J Urol(Paris),1983,89(2)：105-109.
[10]Cabez n Guti rrez L,M rquez-Rodas I,Soria Lovelle A,et al. Melanoma ofma le urethra：A c linical case[J].Actas Uro l Esp, 2010,34(7)：651-652.
[11]Com p loj E,Palermo S,Trenti E,et al.Unexpec ted long survival in p rimary malignantmelanoma of the m ale urethra[J].Case Rep Dermatol,2009,1(1)：93-99.
[12]Das P,Kum ar N,Ahuja A,etal.Prim aryma lignantmelanoma at unusualsites：an institutionalexperience w ith review o f literature [J].Melanoma Res,2010,20(3)：233-239.
[13]Davis JW,Schellhammer P F,Sch lossberg SM.Conservative surg ica l therapy for penile and urethral carcinoma[J].Urology, 1999,53(2)：386-392.
[14]DiGiacomo A M,Ascierto P A,Pilla L,et al.Ip ilimumab and fotemustine in patients w ith advanced melanoma(NIBIT-M1)：an open-label,sing le-arm phase 2 trial[J].LancetOncol,2012, 13(9)：879-886.
[15]Calcagno L,Casario A,Bandelloni R,et al.Primary malignant me lanoma ofmale urethra[J].Urology,1991,37(4)：366-368.
[16]Geelhoed G W,Myers G H Jr.Primary me lanoma of the male urethra[J].JUrol,1973,109(4)：634-637.
[17]Elisa A,BannwartF,MaurerR,etal.Primarym alignantm elanom a of the m ale urethra (Artic le in German).Case report and d iscussion o f the literature[J].Praxis(Bern 1994),1994,83(41)：1157-1160.
[18]Flaherty K T,Infante J R,Daud A,et al.Com bined BRAF and MEK inhibition inm elanom a with BRAFV600mutations[J].N Eng l JMed,2012,367(18)：1694-1703.
[19]FilipkowskiL A,Barker M A,Karram M M.Prim ary genitourinary me lanoma p resenting as void ing dysfunction[J].Int Urogynecol JPelvic Floor Dysfunct,2009,20(9)：1141-1143.
[20]Fujimoto N,Oda M,Shim oe S.Prim ary malignantme lanoma of thema le urethra[J].Urol Int,1991,47(3)：176-177.
[21]Gincherm ann Y,Weiss J,Elder D,et al.A unique case of long-term survivalin amale patientw ithmalignantmelanoma of the d istalurethra[J].Cutis,1996,57(1)：44-46.
[22]Ito K,Matsuo Y,Takahashi O,et al.Synchronous malignant me lanoma o f them ale bulbar urethra and transitionalce llcarcinom a o f the b ladder[J].BJU Int,1999,84(7)：877-878.
[23]Iversen K,Robins R E.Mucosalmalignantmelanomas[J].Am J Surg,1980,139(5)：660-664.
[24]IyerKM,Shah A L,BapatRD,etal.Primarymalignantmelanoma of themale urethra[J].Indian JCancer,1974,11(2)：213-214.
[25]John G,Williams J R,Johnson C E,et al.Primary malignant melanoma of themale urethra[J].Br JUrol,1992,69(2)：212-213. [26]Katz EE,Suzue K,Wille M A,etal.Primarymalignantmelanoma of the urethra[J].Urology,2005,65(2)：389.
[27]Kokotas NS,Kallis EG,Fokitis P J.Primarymalignantmelanoma ofmale urethra[J].Urology,1981,18(4)：392-394
[28]Konigsberg H A,Gray G F.Benign melanosis and ma lignant me lanoma o f penis and male urethra[J].Urology,1976,7(3)：323-326.
[29]Kubo H,Miyawaki I,Kawagoe M,et al.Prim ary m alignant melanoma of themale urethra[J].Int JUrol,2002,9(5)：268-271.
[30]L chtrath H,Schm ich H R.Ma lignantm elanoma of the penile fossa navicularis(Artic le in Germ an)[J].Urologe,1984,23(5)：285-287.
[31]Manivel J C,Fraley E E.Malignantm elanom a of the penis and male urethra：4 case reports and literature review[J].JUrol,1988, 139(4)：813-816.
[32]Morita T,SuzukiH,Goto K,etal.Primaryma lignantm elanoma of male urethra w ith fistula formation[J].Urol Int,1991,46(1)：114-115.
[33]O ldb ring J,MikulowskiP.Malignantme lanoma of the penis and male urethra.Report of nine cases and review of the literature [J].Cancer,1987,59(3)：581-587.
[34]Oyabu Y,Eto K.Primary m alignantmelanoma o f the m ale urethra[J].Br JUro l,1992,70(6)：687-688.
[35]Pow-Sang JM,Klimberg IW,HackettR L,etal.Prim arymalignantm elanom a of them ale urethra[J].JUrol,1988,139(6)：1304-1306.
[36]Prim us G,Soyer H P,Smolle J,et al.Early'invasive'ma lignant melanoma of the g lans penis and the male urethra.Report of a case and review of the literature[J].EurUrol,1990,18(2)：156-159. [37]Rashid A M,Williams R M,Horton LW.Malignantme lanoma of penis and male urethra.Is it a d ifficult tumor to d iagnose?[J]. Urology,1993,41(5)：470-471.
[38]Rosai J,Ackerman S.Surgicalpathology[M].9th ed.New York：Mosbys,2004：542-543.
[39]S nchez-Ortiz R,Huang S F,TamboliP,etal.Melanom a of the penis,scrotum and male urethra：a 40-year sing le institution experience[J].JUrol,2005,173(6)：1958-1965.
[40]Sanders T J,Venab le D D,Sanusi I D.Primary m alignant melanoma of the urethra in a b lackm an：a case report[J].JUrol, 1986,135(5)：1012-1014.
[41]Thum G,WechselHW,MerkelKH.Prim arymalignantme lanoma of the d istalurogenital tract.Case reportand review o f the literature[J].Urologe,1990,29(3)：158-160.
[42]Up ton JR.Reportof am alignantmelanoma of the vestibule and external urethralm eatus in a wom an six m onths p regnant[J]. West JSurg ObstetGynecol,1958,66(4)：199-203.
2015-08-21）
（本文编辑：胥昀）
314000 嘉兴，浙江中医药大学附属嘉兴中医院泌尿外科（盛涛），药剂科（马天红）
